盐酸司来吉兰的化学名为(R)-N,α-二甲基-N-(2-丙炔基)苯乙胺盐酸盐,是一种选择性单胺氧化酶-B抑制剂,可以抑制多巴胺的再摄取及突触前受体,能增加及延长左旋多巴的效果,可减少左旋多巴的剂量。与左旋多巴并用时,特别能减少帕金森病的波动。
临床研究
姚凯锋等人研究了多巴丝肼联合盐酸司来吉兰治疗对帕金森病患者精神及运动状态的影响。回顾性选取2021年1月至2024年12月南通市第一人民医院收治的120例帕金森病患者,按照不同治疗方案将患者分为观察组(n=60)和对照组(n=60)。观察组给予多巴丝肼与盐酸司来吉兰联合治疗,对照组给予多巴丝肼治疗,两组治疗周期均为6个月。治疗前、治疗6个月后,采用帕金森病统一评分量表(UPDRS)评估患者的运动功能,采用汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评估患者的精神状态;治疗6个月后,采用Webster症状评分量表评估两组的临床疗效;并记录两组患者的不良反应发生情况.结果 治疗6个月后,两组UPDRS评分均较治疗前降低,且观察组UPDRS评分为(19.21±3.36)分,低于对照组[(25.14±3.48)分],差异均有统计学意义(P＜0.05)。治疗6个月后,两组患者的HAMD和HAMA评分均较治疗前降低,且观察组的HAMD和HAMA评分分别为(9.58±1.23)、(8.85±1.43)分,均低于对照组[(11.42±1.49)、(11.49±1.59)分],差异均有统计学意义(P＜0.05)。观察组总有效率为85.00％,高于对照组(65.00％),差异有统计学意义(P＜0.05)。两组总不良反应发生率比较(6.67％vs.8.33％),差异无统计学意义(P＞0.05)。结论，与单纯多巴丝肼治疗比较,多巴丝肼与盐酸司来吉兰的联合应用可有效改善帕金森病患者的运动功能和精神状态,提高治疗有效率,且具有较高的安全性,值得临床推广应用[1]。
赵臣松等人对帕金森病患者采用盐酸苯海索片联合盐酸司来吉兰片治疗的效果进行探究。随机选择2020年1月—2021年6月单县中心医院收治的90例帕金森病患者,根据患者所接受的治疗方案不同平均分。甲组(45例)接受盐酸司来吉兰片治疗,乙组(45例)则在甲组的基础之上接受盐酸苯海索片治疗。对比两组的治疗效果、SCOPA-AUT评分、MMSE评分、UPDRS评分、氧化应激指标。结果，乙组的总有效率(97.78％)高于甲组(80.00％),差异有统计学意义(χ2=7.200,P<0.05)。治疗后,乙组的SCOPA-AUT评分、UPDRS评分、MMSE评分低于甲组,NOS、SOD、PON1、CGP等氧化应激指标高于甲组,差异有统计学意义(P<0.05)。结论，在治疗帕金森患者时,联合应用盐酸苯海索及盐酸司来吉兰能够达到很好的治疗效果,可以快速缓解各项症状,提高神经功能及认知功能,还可以改善机体抗氧化应激能力[2]。
制剂研究
赵利刚等人制备了含不同促透剂[月桂氮革酮、油酸、N-甲基吡咯烷酮(NMP)、薄荷醇、庚酸薄荷醇酯(M-HEP)或油酸薄荷醇酯(M-OA)]的盐酸司来吉兰压敏胶分散型贴剂。采用双室扩散池,以离体大鼠皮肤为屏障进行体外渗透试验,考察了压敏胶和促透剂的种类及浓度对贴剂中药物渗透行为的影响。结果表明,以丙烯酸树脂压敏胶Duro-Tak 87-2677为基质,3％薄荷醇与10％月桂氮革酮联用时贴剂中盐酸司来吉兰的累积透过量较高且无释放时滞。初步稳定性考察结果表明,该制品在30℃、相对湿度60％环境放置6月,黏附性和透皮性能无显著改变[3]。
合成进展
沈阳药科大学的张丽娟等于2005年在《中国药物化学杂志》报道了一种以1-苯基-2-丙胺为原料经N-甲基化、D-酒石酸拆分,再经炔基化、成盐四步反应合成盐酸司来吉兰的方法。该法起始物料是受管控的化学品苯丙胺,使用剧毒物硫酸二甲酯,但拆分后会有一半的副产物(+)-S-甲基苯丙胺(冰毒)。
华东理工大学药学院孙郁等于2008年报道了以苯乙腈作起始物料,经两步反应合成苯基丙酮，经水相发酵构建碳原子的手性,再经对甲苯磺酰化、叠氨化和Pd/C还原得到R-苯丙胺。R-苯丙胺经N-甲基化、炔基化得到司来吉兰。该方法使用危险的叠氮试剂(叠氨化钠),价昂的Pd/C试剂,每步收率不高且易产生杂质。
中山大学药学院赵旭等于2020年报道了以N-Fmoc-D-丙氨酸为手性源，经过Friedel-Crafts酰基化、脱保护和还原反应制得R-苯丙胺,然后经炔丙基化及还原甲基化反应制得盐酸司来吉兰。该法每步中间体都需过柱纯化,使用价昂的Pd/C试剂,不利于工业化生产[4]。
2010年,Bomholdt等以D-丙胺醇经保护、环合、格式反应、缩合、胺化还原等步骤合成司来吉兰。该法需格式反应及低温条件,且用到恶臭的巯基乙酸和昂贵保护剂,没有成本优势。
2011年,Kondekar以苯乙醛为原料，经过9步不对称反应合成司来吉兰。该法需叠氮化钠、Pd/C等易燃、易爆试剂,合成路线长，不适合工业化生产。
2020年,Dey等以苯丙酸为原料,经十步反应得到司来吉兰。该反应用到价昂的六甲基二硅基胺基钾(KHMDS)、2,4,6-三异丙基苯磺酰叠氨化物,易燃易爆的Pd/C、四氢铝锂等,且需-78℃低温,不适合工业化生产。
田磊等人报道了盐酸司来吉兰的合成新方法,以手性源化合物(S)-2-苄基-N,N-二甲基氦杂环丙烷基-1-磺酰胺(可比司他中间体)为原料，经硼氢化钠开环、缩合、脱保护、胺化还原得到盐酸司来吉兰。每步转化率为90%左右,后处理只需采用重结晶、成盐等简便操作，非常适合工业化生产。
参考文献
[1] 姚凯锋,朱向阳,王丽华,等. 多巴丝肼与盐酸司来吉兰联合治疗对帕金森病患者精神及运动状态的影响[J]. 临床和实验医学杂志,2025,24(22):2375-2378. DOI:10.3969/j.issn.1671-4695.2025.22.006.
[2] 赵臣松,应国民,秦保健. 盐酸苯海索片联合盐酸司来吉兰片治疗帕金森病的效果[J]. 中外医疗,2023,42(6):118-121,130. DOI:10.16662/j.cnki.1674-0742.2023.06.118.
[3] 赵利刚,李燕,吕立勋,等. 盐酸司来吉兰压敏胶分散型贴剂的制备及质量评价[J]. 中国医药工业杂志,2014,45(5):444-448.
[4] 田磊,张维荣,高庆,等. 盐酸司来吉兰相关杂质G的合成[J]. 安徽化工,2024,50(1):94-97. DOI:10.3969/j.issn.1008-553X.2024.01.023.