介绍
苯甲酰胞苷（又名N4-苯甲酰胞苷）是一种重要的修饰核苷类化合物。分子式为C₁₆H₁₇N₃O₆，可溶于甲醇、二甲基亚砜（DMSO）以及1N氢氧化钠溶液，在储存时需置于2–8°C的惰性气体环境中。它是固相寡核糖核苷酸合成中的中间体，其苯甲酰基可有效保护胞嘧啶碱基的外环胺基，避免合成过程中发生副反应；它也是尿嘧啶-胞苷激酶（UCK1和UCK2）的底物，并可被用于合成抗病毒药物（如阿昔洛韦）。
图一 苯甲酰胞苷
合成
取胞苷（9.72 g，40.0 mmol）悬浮于吡啶（200 mL）中，加入三甲基氯硅烷（25.6 mL，200 mmol）。搅拌15分钟后，加入苯甲酰氯（23.2 mL，200 mmol），于室温下反应2小时。随后将反应混合物置于冰浴中冷却，加入水（40 mL）。五分钟后，加入28%氨水（40 mL），于室温下搅拌15分钟。接着减压蒸馏除去溶剂，加入丙酮使白色固体析出。滤出沉淀，用水重结晶，得到N⁴-苯甲酰胞苷（13.3 g，收率96%）[1]。
将胞苷 2b（20 mmol，4.86 g）与吡啶（3 × 20 mL）共蒸发至干，减压下除尽溶剂。随后将 2b 悬浮于无水吡啶（200 mL）中。将悬浮液置于冰浴冷却后，在剧烈搅拌下滴加三甲基氯硅烷（100 mmol，13 mL）。撤去冰浴，于室温下将悬浮液充分搅拌 1.5 h。再次冰浴冷却后，在搅拌下滴加苯甲酰氯（40 mmol，4.7 mL）。撤去冰浴，于室温下将悬浮液充分搅拌过夜。将反应混合物冰浴冷却，加入水（20 mL）；搅拌 30 min 后，用 28% 氨水（25 mL）处理。撤去冰浴，继续搅拌 1 h。反应混合物减压浓缩，残余溶剂通过与甲苯（3 × 50 mL）共蒸发除去。粗品悬浮于丙酮（300 mL）中，过滤后，残余固体用热水（300 mL）处理。冷却后，滤出沉淀，以冷水（2 × 20 mL）洗涤并干燥。由 2b 得到产物 9 的收率为 95%（19 mmol，6.59 g）。核磁数据与文献报道一致。¹H NMR (400 MHz, DMSO-d₆) δ 11.24 (s, 1H, NH), 8.51 (d, J = 7.2 Hz, 1H, H6), 8.01 (app d, J = 7.5 Hz, 2H, Bz), 7.61 (app t, J = 7.3 Hz, 1H, Bz), 7.50 (app t, J = 7.6 Hz, 2H, Bz), 7.38–7.29 (m, 1H, H5), 5.83 (d, J = 2.8 Hz, 1H, H10), 5.54 (d, J = 4.8 Hz, 1H, 2'-OH), 5.20 (t, J = 5.0 Hz, 1H, 5'-OH), 5.07 (d, J = 5.7 Hz, 1H, 5'-OH), 4.07–3.98 (m, 2H, H3', H2'), 3.96–3.91 (m, 1H, H4'), 3.81–3.58 (m, 2H, H5')。¹³C NMR (125 MHz, DMSO-d₆) δ 167.47, 163.09, 154.75, 145.42, 133.24, 132.80, 128.52, 96.01, 90.32, 84.31, 74.65, 68.72, 59.98[2]。
图二 苯甲酰胞苷的合成
参考文献
[1]Current Patent Assignee: JAPAN SCIENCE AND TECHNOLOGY AGENCY - US2003/162739, 2003, A1
[2]Vohtancev, Ivan P., Sherstyuk, Yuliya V., Silnikov, Vladimir N., et al. Effective Synthesis of 5-Iodo Derivatives of Pyrimidine Morpholino Nucleosides[J]. Organic Preparations and Procedures International: The New Journal for Organic Synthesis,2018,50(1/3):332-342. DOI:10.1080/00304948.2018.1462063.