2-(3,5-二三氟甲基苯基)-N-甲基-N-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-异丁酰胺,药品通用名奈妥吡坦,是罗氏开发的后许可给瑞士赫尔森公司,该药物是一种神经激肽1(NK-1,P物质)受体拮抗剂,能够有效预防癌症化疗急性期和延迟期产生的恶心和呕吐。NK-1受体拮抗剂是近年来开发的新一代止吐药物,大脑中枢内的P物质参与了致吐过程,P物质通过NK-1受体发挥作用,NK-1受体拮抗剂可阻断P物质从而起到止吐效果。目前FDA已经于2014年10月10日批准奈妥吡坦和帕洛诺司琼(Netupitant-Palonosetron)组成的复方药物,用于治疗与癌症化疗相关的恶心和呕吐。
制备方法[1]
(1)化合物Ⅰ与甲酸在有机溶剂中经过缩合得到化合物Ⅱ;
(2)在溶剂中,用还原剂还原化合物Ⅱ得化合物Ⅲ;
其中,所述的还原剂为四氢铝锂或硼氢化钠、Red-Al、DIBAH,化合物Ⅱ与还原剂的摩尔比为1:1.5~3,反应温度为0~80℃,反应时间为4~8h;
(3)化合物Ⅲ在弱碱和溶剂条件下与(Boc)2O反应生成化合物Ⅲ的氨基保护物，再用强碱拔氢后卤代得到化合物Ⅳ;
(4)在碱和催化剂存在下,化合物IV与邻甲基苯硼酸偶联，得化合物V;
(5)将化合物V脱Boc得到脱Boc产物,在碱、缩合剂和溶剂存在下,化合物V脱Boc产物与化合物a在0~110℃反应得到酰胺化产物VI;
其中,所述的缩合剂为HOBT、HATU、TBTU、PYBOP或T3P:所述的碱为三乙胺、碳酸钾或DIEA;化合物V:化合物a:缩合剂:碱的摩尔比为1:(1~2):(2~3):(2~3);
(6)化合物VI与N-甲基哌嗪在溶剂和碱存在下反应,即得奈妥匹坦VII。
晶型制备
向5L反应瓶中加入209g甲基-[6-(4-甲基哌嗪-1-基)-4-邻甲苯基吡啶-3-基]-胺,845mL二氯甲烷,182g二异丙基乙胺,搅拌溶解,降温至0°C~10°C。控制温度在0°C~10°C,滴加(3,5-二三氟甲基苯基)-异丁酰氯的二氯甲烷溶液。滴毕,在0°C~10°C保温反应2小时。升温至15°C~25°C,向体系滴加620mL饱和碳酸氢钠溶液。用1.5L二氯甲烷萃取两次，分液,合并二氯甲烷有机相,用无水硫酸钠干燥后,抽滤。将有机相蒸去二氯甲烷,浓缩得油状物，加入800mL正庚烷溶解,浓缩至体系总体积约500mL,再加入800mL正庚烷,升温至60°C~65°C搅拌溶解，然后降温至0°C~5°C,析出大量固体。抽滤,烘干得302g类白色固体的奈妥吡坦。收率74%,纯度99.6%。LC-MS:579[M+1]+、熔点159-160°C[2]。
参考文献
[1] 扬子江药业集团四川海蓉药业有限公司,四川海汇药业有限公司. 一种奈妥匹坦的制备方法:CN201710965011.7[P]. 2018-02-16.
[2] 上海科胜药物研发有限公司. 一种奈妥皮坦游离碱的晶型A及其制备方法:CN201510966605.0[P]. 2017-06-27.