6-氯-4-氨基哒嗪别名：5‑氨基‑3‑氯哒嗪，浅黄色至浅棕色结晶固体，熔点153‑154℃；可溶于甲醇、DMSO，微溶于二氯甲烷，水溶性差；密封干燥保存，芳环氯可发生亲核取代，氨基可发生缩合反应。6-氯-4-氨基哒嗪属于哒嗪类医药合成中间体，分子上的氨基与氯原子均可发生官能团转化，用于构建含哒嗪环的药物候选分子。
有机反应
N‑[(叔丁氧基)羰基]‑N‑(6‑氯哒嗪‑4‑基)氨基甲酸叔丁酯：将6-氯-4-氨基哒嗪(2 .0g ,15 .44mmol) 溶解在THF (80mL)中 ，加入TEA (3 .12g ,30.88mmol)和DMAP(0.09g,0.77mmol)，随后加入二碳酸二叔丁酯(11.79g,54.03mmol)。将混合物回流5小时。然后蒸发THF并将残余物在EtOAc和饱和NH4Cl溶液之间分配，将有机相干燥并蒸发，将粗制物质通过快速色谱法在Biotage硅胶柱上(从环己烷至30％EtOAc)纯化以提供作为白色固体的中间体1(3.96g,12.01mmol,78％收率)[1]。
将6-氯-4-氨基哒嗪(3.0g,23.16mmol)、(5‑氯‑2‑氟苯基)硼酸(5.25g,30.1mmol)和KF(3.42g,57.89mmol)在MeCN(30mL)/水(23.3mL)中的混合物用N2脱气2分钟，然后加入PdCl2(PPh3)2(1.63g,2.32mmol)，并将混合物在95℃温热。7小时以后，转化没有结束，所以加入更多的硼酸(2g)、催化剂(300mg)和KF(700mg)，并在相同温度搅拌24小时。冷却以后，将混合物蒸发至干燥，将残余物用大量MeOH溶解，将一些不溶物滤出。将甲醇溶液在真空下浓缩，用热EtOAc溶解并允许达到室温。将不溶物弃去，将溶液蒸发至干燥以产生残余物，使其从热EtOAc中结晶。冷却以后，将固体过滤以提供第一批标题化合物(2.2g)。将母液蒸发并通过快速色谱法在Biotage NH硅胶柱上(从DCM至3％MeOH)纯化以产生另外500mg。将两批重新合并以提供中间体3(2.7g,12.07mmol,52%收率)[1]。
N‑(6‑氯哒嗪‑4‑基)‑2‑(7‑氟苯并二氢吡喃‑4‑基)‑4‑(三氟甲基)苯甲酰胺18a的制备：将6-氯-4-氨基哒嗪(46mg,0.35mmol，韶远科技(上海)有限公司)溶于无水四氢呋喃中(3mL),冰浴冷却，加入氢化钠(23mg,0.58mmol,60％纯度)，反应30分钟。滴加2‑(7‑氟苯并二氢吡喃‑4‑基)‑4(三氟甲基)苯甲酰氯11c(105mg，0.29mmol)的无水四氢呋喃溶液，氩气保护，室温反应过夜。加入20mL水和20mL乙酸乙酯，均匀混合，静置分层。水相用乙酸乙酯萃取(10mL×3)。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，制得粗品化合物18a(67mg)，产物不经纯化，直接用于下一步反应。MS m/z(ESI):452.20[M+1]+[2]。
参考文献
[1] 奇斯药制品公司. 作为ALK5抑制剂的哒嗪基氨基衍生物:CN202180061803.6[P]. 2023-05-09.
[2] 中国科学院上海药物研究所. 并环类化合物及其应用:CN202310455213.2[P]. 2023-10-27.