利伐沙班，英文名为Rivaroxban，是由拜耳和强生公司联合开发的一种口服Xa因子直接抑制剂，2008年在加拿大首先上市，主要用于预防髋关节或者膝关节置换术后患者深静脉血栓和肺栓塞的形成，也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。其中，利伐沙班邻苯二甲酰亚胺杂质是利伐沙班合成工艺杂质，同时也是合成的关键中间体，由邻苯二甲酰亚胺保护基未脱除完全产生，多用于原料药质量研究与杂质对照品研究。
合成方法
(1)2-((2R)-2-羟基-3-{[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]氨基}丙基)-1H-异吲哚-1,3-(2H)-二酮(6)的合成
取5g化合物4，5.3g化合物5于250mL三口烧瓶中，再向其中加入100mL乙醇-水混合溶液(V乙醇:V水=9:1)升温回流12h。抽滤，滤饼用冰乙醇洗涤，干燥，得到白色固体5.2g。滤液浓缩至一半，加入6.3g化合物5,50mL乙醇-水混合溶液(V乙醇:V水=9:1)，升温回流12h。过滤，滤饼用冰乙醇洗涤，干燥得到3.1g白色固体，共得到目标产物9.4g，产率91.5%。mp:190~191℃,1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:3.022(m,1H),3.165(m,1H),3.618(m,2H),3.659(m,2H),3.926(t,2H),4.009(m,1H),4.133(s,2H),5.140(d,1H),5.634(t,1H),6.662(d,2H),7.024(d,2H),7.856(m,4H)。
(2)2-({(5S)-2-羟基-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)-苯基]-1,3-噁唑烷-5基}甲基)-1H-异吲哚-1,3-(2H)-二酮(利伐沙班邻苯二甲酰亚胺杂质，7)的合成
称取4.1g化合物6,3.37g N,N-羰基二咪唑(CDI),0.1g DMAP,50mLN,N-二甲基甲酰胺，依次加入到100mL三口烧瓶中，升温至100℃， TLC(乙酸乙酯:石油醚=1:1)监测反应进程，5h后，反应完全。将反应液倒入100mL去离子水中，搅拌，有大量白色固体析出，抽滤，滤饼干燥，得到4g白色固体的利伐沙班邻苯二甲酰亚胺杂质，产率91.5%。mp:214~215℃,1H-NMR(400MHz,DMSO)δ:3.724(t,2H),3.957(m,5H),4.187(s,2H),4.234(d,1H),4.953(m,1H),7.405(d,2H),7.529(d,2H),7.890(m,4H)[1]。
参考文献
[1] 熊刚. 利伐沙班的合成及其工艺研究[D]. 武汉:武汉工程大学,2017. DOI:10.7666/d.D01634129.