老年性痴呆病即阿尔茨海默氏症(Alzheimer's Disease,AD),是一类神经退行I性疾病,其症状表现主要是病人记忆和认知能力不同程度的丧失，行为活动发生障碍。基于AD发病机制的“胆碱能损伤假说”,目前临床应用基础与临床研究中的抗AD药物主要是为了提高脑神经中的乙酰胆碱水平,恢复乙酰胆碱神经传导,改善病人记忆，认知和行为能力，延缓病情的发展，其中研究最多并广泛用于临床的是乙酰胆碱酯酶抑制，其代表药物之一为卡巴拉汀。酒石酸卡巴拉汀是其盐的形式，能够通过延缓胆碱能神经元释放的乙酰胆碱的降解而促进胆碱能神经传导临床证明，利斯的明对轻度到中度老年痴呆症的治疗是有效的。
酒石酸卡巴拉汀（利斯的明酒石酸盐，rivastigmine hydrogentartrate），化学名为N-甲基乙基氨甲酸-3-[(1S)-1-(二甲胺基)乙基苯酯L-酒石酸盐，是Novartis公司研制的中枢选择性乙酰胆碱酯酶抑制剂，1997年首次在瑞士上市，临床用于治疗阿尔茨海默病。本品口服后可迅速透过血脑屏障到达中枢神经系统，提高靶组织中的乙酰胆碱水平，改善患者的记忆、认知和行为能为[1]。
原合成方法
路线 1：3-(1-二甲胺基) 乙基苯酚 (5) 在碱性条件下，与 N‑乙基‑N‑甲基氨甲酰氯 (6) 酰化得到N‑甲基乙基氨甲酸‑3‑[1-(二甲胺基) 乙基] 苯酯 (7)；再用(+)-O,O'-二-(对甲基苯甲酰基)-D-酒石酸拆分，最后与L-酒石酸成盐得到目标产物酒石酸卡巴拉汀。
缺点：拆分试剂昂贵，拆分收率低，产物光学纯度不理想。
路线 2：先使用(S)-(+)-樟脑磺酸拆分化合物5，得到光学纯(S)-5；再和 6 酰化，得到(S)-7，与L-酒石酸成盐得到酒石酸卡巴拉汀。
缺点：拆分前置，但需要多次重结晶提纯；收率偏低，拆分剩下的对映异构体不能回收。
新合成工艺
1、以3‑甲氧基苯乙酮(2)为起始原料：Raney Ni催化还原胺化 →1-(3-甲氧基苯基) 乙胺 (3)；
2、廉价(S)-扁桃酸拆分，一步得到高光学纯度(S)-3；
3、Eschweiler‑Clark反应（甲醛+甲酸）→(S)-[1-(3-甲氧基苯基)乙基]二甲胺(4)；
4、48%氢溴酸脱甲基→(S)-5；
5、无水碳酸钾作碱、TBAB（溴化四丁铵，相转移催化剂）存在下，与6酰化得到(S)-7，收率87.6%；
6、(S)-7在丙酮体系中和L-酒石酸成盐→酒石酸卡巴拉汀。
新工艺优势：拆分放在起始原料阶段，仅单次成盐即可获得高光学纯度(S)-3；原料廉价易得，操作简便；总收率20.3%[1]。
参考文献
[1]周黎丽,周鸣强,吴贝,等. 重酒石酸利斯的明的合成[J]. 中国医药工业杂志,2007,38(5):327-329. DOI:10.3969/j.issn.1001-8255.2007.05.003.