索拉非尼杂质中文名：4-(甲氨基)吡啶-2-羧酸甲酯，色至类白色固体；可溶于DMSO、甲醇等极性有机溶剂；吡啶环上同时带有甲酯基、甲氨基，属于吡啶杂环类小分子。索拉非尼杂质是合成工艺产生的工艺相关杂质（起始物料/中间体杂质），是索拉非尼吡啶片段的前体衍生物。仅用作药物质量研究的杂质对照品，用于索拉非尼原料药及制剂HPLC定性、定量检测、方法学验证与稳定性考察，本身无药理活性。同时也可作为吡啶类医药合成砌块，用于其他含吡啶药物分子构建。
合成方法
步骤1:向4-氨基吡啶-2-甲酸甲酯(11-1，1.00g，6.57mmol)和Boc2O(1.83mL，7.89mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入TEA(2.75mL，19.7mmol)和DMAP (0.80mg,0.657mmol)。将该反应在25℃搅拌4小时。该反应混合物用水(100mL)淬灭并用二氯甲烷(3X 100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物,用乙酸乙酯/石油醚=1/1洗脱,得到11-2。
步骤2:在0℃向11-2(500mg,1.98mmol)在THF(5.0mL)中的溶液中加入氢化钠(60wt%，95mg,3.96mmol)和碘甲烷(1.41g，9.91mmol)。然后将该反应混合物在25℃搅拌4小时。该反应混合物用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3X100mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤,用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚=1/1洗脱,得到11-3。
步骤3:在25℃向11-3(300mg，1.13mmol)在DCM(5.0mL)中的溶液中加入TFA(110mg,1.13mmol)。然后将该反应混合物在25℃搅拌2小时。浓缩该反应混合物,得到11-4即为索拉非尼杂质。MS(ESI)m/z(M+H)+= 167.2[1]。
有机反应
将11‑4索拉非尼杂质(120mg,0.722mmol)在NH3(7.00mol/L，在MeOH中，10.0mL,70.0mmol)中的溶液在25°C搅拌18小时。减压浓缩该混合物，得到11‑5。向1‑1(外消旋体,100mg,0.565mmol)和11‑5(120mg,2.82mmol)在乙酸乙酯(2.0mL)中的溶液中加入TEA(285mg,2.82mmol)和丙基膦酸酐(50%，在乙酸乙酯中，898mg,1.41mmol)。将该反应体系在50°C搅拌2小时。该反应混合物用水(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(3X50mL)萃取。合并的有机层用盐水(40mL)洗涤，用Na2SO4干燥并减压浓缩。通过硅胶柱色谱法纯化残余物，用乙酸乙酯/石油醚=1/1洗脱，得到化合物11。MS(ESI)m/z(M+H)+= 488.4[1]。
参考文献
[1] 英矽智能科技(上海)有限公司. 作为钠通道调节剂的新型化合物及其用途:CN202480066482.2[P]. 2026-05-19.