琥珀酸曲格列汀(Trelagliptin succinate)是一种二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂。日本武田公司于2014年3月7日向日本卫生劳动福利部提交了糖尿病新药曲格列汀琥珀酸盐的新药申请，用于2型糖尿病的治疗。曲格列汀杂质指原料药及制剂中存在的工艺副产物、起始原料残留、中间体、储存/强制降解产生的各类有关物质，是药物质量研究、杂质谱分析、申报稳定性考察的核心控制对象，按来源分为工艺杂质与降解杂质两大类，同时包含关键手性杂质。
本文将提供一种曲格列汀杂质化合物及其制备方法和用途，通过化学合成法获取该化合物，并对其进行结构确证以确认该化合物的结构，从而将其作为琥珀酸曲格列汀有关物质检查时的杂质对照品，直接有效的监控药品原料或储存过程中杂质的变化情况。
合成方法
1、合成式I化合物：将2-溴甲基-4-氟苯甲酸甲酯(60.8g，0.246mol)，6-氯-3-甲基尿嘧啶(39.1g，0.243mol)和三乙胺(55.29g，0.55mol)溶于NMP(800mL)中，加热至100℃搅拌3小时，然后降至室温，加入冰水至反应液，过滤，滤饼加入二氯甲烷和水萃取分液，有机相用MgSO4干燥，过滤浓缩后经柱层析得式I化合物固体51.7g，收率65.1％，HPLC纯度：96.99％。
2、合成曲格列汀杂质：将式I化合物(49.9g，0.153mol)、(R)-3-氨基哌啶二盐酸盐(45.1g，0.260mol)、四丁基溴化铵(2.66g，0.0084mol)溶于500mL无水四氢呋喃中，加入碳酸钠(81.76g，0.772mol)加热回流反应4.5小时，反应结束后加入60mL水，用二氯甲烷萃取，浓缩得油状物，将油状物用二氯甲烷/异丙醇(体积比4:1)重结晶得式H化合物为曲格列汀杂质51.0g，收率85.4％，HPLC纯度：99.90％。1H-NMR(400MHz，DMSO)：δ8.004(s,1H)，7.172-7.130(m,1H)，6.834-6.6.808(m,1H)，5.306(s,1H)，5.218-5.202(qd,2H)，3.869(s,3H)，3.1689-3.122(m,4H)，2.918-2.858(m,2H)，2.555-2.505(m,2H)，1.848-1.825(m,1H)，1.663-1.629(m,1H)，1.440-1.415(m,1H)，1.371-1.269(m,1H)；MS(ES)[m+H]:391.18[1]。
参考文献
[1] 鲁南制药集团股份有限公司. 一种曲格列汀杂质及其制备方法和用途:CN201911319440.2[P]. 2021-06-22.