多发性骨髓瘤（multiplemyeloma，MM）是一种血液系统疾病，其特征是单克隆浆细胞的恶性增殖，我国MM的发病率约为十万分之一，以中、老年人居多。CD38是一种具有外切酶活性的跨膜糖蛋白，有受体和粘附分子的功能。研究发现CD38在MM细胞呈高表达，而在正常淋巴和髓样细胞以及某些非造血来源的组织中表达相对较低。新近研究表明CD38参与腺苷的产生，能发挥免疫抑制作用。艾萨妥昔单抗是一种靶向CD38的单克隆抗体，由赛诺菲开发并上市销售，并于2020年5月30日获得欧洲药物管理局（EuropeanMedicines Agency，EMA）批准与泊马度胺和地塞米松联合，用于治疗既往至少接受过两种治疗方法（包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂）的成年MM患者。
作用机制
艾萨妥昔单抗是IgG1衍生单克隆抗体,可与造血及肿瘤细胞(包括MM)表面的CD38结合,抑制CD38的ADP-核糖基环化酶活性及CD38调节性T细胞并激活自然杀伤(natural killer,NK)细胞。Isatuximab与CD38结合后,可激活免疫效应因子诱导肿瘤细胞凋亡,其机制包括抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(antibody-dependent cell-mediatedcy totoxicity,ADCC),抗体依赖性细胞吞噬作用(antibody-dependent cellular phagocy tosis,ADCP)及补体依赖性细胞毒性(complement dependentcytotoxicity,CDC)等。同时,相关研究表明艾萨妥昔单抗与CD38结合后,可降低骨髓中由CD38介导产生的腺苷水平,从而有助于整个免疫抑制微环境。艾萨妥昔单抗与泊马度胺联合可增强ADCC活性,并可直接杀死肿瘤细胞。
用法用量
艾萨妥昔单抗为注射剂,与泊马度胺和地塞米松联合使用，,联合使用剂量为10mg/kg。年龄(36~85岁)、性别、种族等因素对用药剂量无显著影响,但不排除65岁以上老年人可能对用药剂量更为敏感。Isatuximab治疗周期为28d,首个治疗周期给药时间为d1、d8、d15和d22,后续给药时间为d1和d15。在使用艾萨妥昔单抗前应使用地塞米松、对乙酰氨基酚、H2受体拮抗剂和苯海拉明以降低输液反应。
药代动力学
以推荐剂量给药后,艾萨妥昔单抗的稳态最大血药浓度(Cmax)平均值(CV%)为351mg/mL(36.0%),血药浓度-时间曲线下的面积(area under curve,AUC)为72600mg/(h・mL)(51.7%)。艾萨妥昔单抗达到稳态的中位时间为8周。若2周给药剂量为1~20mg/kg(推荐剂量的0.1~2倍),艾萨妥昔单抗的AUC增加幅度大于剂量幅度;若前4周每周给药剂量为5~20mg/kg(推荐剂量的0.5~2倍),以后每2周都给予相同剂量,则AUC呈等比例增加。艾萨妥昔单抗平均分布体积(CV%)为8.13L(26.2%),总清除率随着使用剂量的增加而降低。在稳定状态下,最后一次给药后血浆中的艾萨妥昔单抗药物浓度几乎全部消除(>99%)的时间大约为2个月。艾萨妥昔单抗无论是单药还是联合用药其血药浓度消除趋势相似。艾萨妥昔单抗稳态下的AUC随着体重增加而降低。年龄、性别、种族、肾功能不全和轻度肝功能不全对艾萨妥昔单抗AUC无显著影响[1]。
临床研究
Martin等在2010年进行了艾萨妥昔单抗的I期多中心临床试验,旨在评估isatuximab在RRMM患者中的单药疗效并确定最大耐受剂量(maximum tolerated dose,MTD)。试验共纳入84例RRMM成年患者,梯度剂量设计为0.0001~20mg/kg,每2周静脉给药1次;剂量扩展研究共两组(EC1:标准风险和高风险患者;EC2:仅高风险患者)给药剂量为10mg/kg,每2周静脉给药1次,并预防性用药以避免输液反应(infusion reactions,IRs)。结果,94%的患者出现1~2级不良事件(adverse events,AEs)。当用药剂量>10mg/kg时,首次输注发生IRs的患者为47.6%,后续输注时再次出现IRs的患者为8.3%。多数IRs可通过治疗得到解决或患者自然缓解。最常见(>5%)的IRs表现为寒战(12%)、呼吸困难(12%)及恶心(11%)等,严重程度均为1~2级。29.8%的患者因输注艾萨妥昔单抗而中断治疗,最常见AEs为IRs(27.0%)。其他常见(>10%)的AEs为疲劳、恶心及咳嗽等。最常见的3~4级AEs为血液系统异常和肝肾异常。Isatuximab使用剂量>10mg/kg时可观察到客观缓解(objective responses,OR)。用药剂量为1~5mg/kg的患者(n=11)总缓解率(overall response rate,ORR)为18.2%,临床受益率(clinical benefit rate,CBR)为27.3%，且ORR与CBR随用药剂量的增加而增加。1例剂量为10mg/kg(每周1次)的患者达到了完全缓解(complete response,CR);用药剂量>10mg/kg的患者(不包括EC2组)中位无进展生存期(progression-free survival,PFS)为3.7个月(95% CI:2.56~5.78)。该实验表明isatuximab单药治疗一般耐受良好,在RRMM的治疗中显示出初步疗效。
Mikhael等在2014年开展了艾萨妥昔单抗的II期临床研究,旨在确定艾萨妥昔单抗的单一给药剂量。研究结果显示,给药剂量为3mg/kg(每2周1次)的ORR为4.3%,剂量为10mg/kg(毎2周1次或每4周1次)的ORR为20.0%,剂量为10mg/kg(毎2周1次)的ORR为29.2%,剂量为20mg/kg(每周1次或每2周1次)的ORR为24.0%。总CBR为28.9%，其中3mg/kg(每2周1次)CBR为4.3% ,10mg/kg(每2周1次)CBR为41.7%,10mg/kg(毎每2周1次或每4周1次)CBR为32.0%,20mg/kg(每周1次或每2周1次)CBR为36.0%。10mg/kg(每2周1次)剂量组的中位反应持续时间为14.8个月(3.7~16.6),20mg/kg(每周1次或每2周1次)剂量组的中位反应持续时间为8.3个月(3.7~10.2)。中位PFS范围从3mg/kg(每2周1次)剂量组2.1个月至10 mg/kg(每2周1次)剂量组的9.6个月。3mg/kg(毎2周1次)剂量组的中位总生存期(overallsurvival,OS)为15.3个月,10mg/kg(每2周1次)剂量组的中位OS为18.6个月,其他剂量组未达到OS。总的来说,isatuximab在RRMM中显示出了良好的单药活性，一般耐受性良好,大多数首次输液反应为轻度,确定单一用药剂量为10mg/kg。
Attal等研究了艾萨妥昔单抗联合泊马度胺和地塞米松对比泊马度胺联合地塞米松的临床疗效,该研究的主要终点为PFS,次要终点为ORR及OS等。结果显示,艾萨妥昔单抗-泊马度胺-地塞米松治疗组与泊马度胺-地塞米松治疗组PR分别为60%和 35%，VGPR分别为27%和7%,CR分别为5%和1%。相对来说,艾萨妥昔单抗-泊马度胺-地塞米松治疗组较泊马度胺-地塞米松治疗组反应发生更快、更持久。在PR或更好的患者中,首次缓解的中位反应时间分别为35d(32~60d)和58d(32~87d);中位缓解时间分别为13.3个月和11.1个月;先前接受过二线或三线治疗患者的OR分别为57%和39%;先前接受过三线以上治疗患者的OR分别为67%和29%。Isatuximab-泊马度胺-地塞米松治疗组与泊马度胺-地塞米松治疗组的疾病中位进展时间分别为12.7个月(95%Cl:11.2~15.2)和7.75个月(95%Cl:5.0~9.8)。研究结果显示,艾萨妥昔单抗联合泊马度胺和地塞米松治疗RRMM具有良好的临床疗效和耐受性[1]。
参考文献
[1] 狄潘潘,王杰,贾淑云. Isatuximab治疗多发性骨髓瘤的研究进展[J]. 巴楚医学,2021,4(3):117-120. DOI:10.3969/j.issn.2096-6113.2021.03.027.