背景及概述
氯苯唑酸，通用名他法米迪，化学名称2-(3,5-二氯苯基)-6-苯并噁唑甲酸，CAS号594839-88-0，分子量308.11，常温下为米白色固体，密度1.530g/cm³，沸点486.7℃，是全球首个获批上市的口服转甲状腺素蛋白（TTR）稳定剂，也是国内罕见病领域的核心治疗药物之一。
制备工艺
工业合成路线以3,5-二氯苯甲酸为起始原料[1]，经多步关环、取代、氧化反应构建苯并噁唑母核，最终通过羧基化得到氯苯唑酸，全程反应条件温和，中间体易分离，总收率稳定可控。近年公开的绿色优化工艺以邻氨基苯酚衍生物为原料，经定向酰化、分子内关环、选择性氧化三步反应完成制备，大幅减少了有机溶剂用量和三废排放，适合规模化量产。
图1 氯苯唑酸的合成反应式
临床应用
氯苯唑酸是针对转甲状腺素蛋白淀粉样变性的精准靶向治疗药物，2020年在国内获批上市，商品名分别为维达全、维万心，2022年正式纳入国家医保目录。它通过特异性结合TTR四聚体的甲状腺素结合位点，抑制四聚体解离为错误折叠的单体，从源头阻断淀粉样纤维在组织中的沉积。目前国内已有齐鲁制药等企业的首仿产品获批上市，进一步提升了药物的可及性。
临床主要用于两类适应症：一是转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM），可降低患者全因死亡率30%、心血管相关住院率32%，延长预期寿命近4年；二是转甲状腺素蛋白淀粉样变性多发性神经病（ATTR-PN），能有效延缓神经损害进展，稳定或改善患者的下肢运动功能。
安全与用药规范
氯苯唑酸整体耐受性良好，不良反应多为轻度到中度，常见的有尿路感染、腹泻、上腹痛、恶心、乏力等，与安慰剂组的不良事件发生率基本相当。用药期间需定期复查肝功能，监测肝酶变化。对氯苯唑酸或制剂辅料过敏者明确禁用，儿童、孕妇、哺乳期女性因缺乏足够安全性数据不推荐使用，有生育能力的女性用药期间需采取有效避孕措施。
临床有20mg葡胺软胶囊和61mg纯氯苯唑酸软胶囊两种剂型，二者有效成分含量不同，不可直接按粒数替换，需每日一次整粒吞服，不可压碎或切碎，空腹或餐后服用均可，老年及轻中度肝肾功能不全患者一般无需调整剂量。
参考文献
[1]Catalytic C-H Arylation and Alkylation of N-Alkyl-1,3-benzazaphospholes: Access to P-Functionalized Benzazaphospholes and Dihydrobenzazaphosphole P-Oxides.[J]Chemistry - A European Journal, , vol. 17, # 36 p. 10113 - 10122.