介绍
甲胎蛋白（Alpha-fetoprotein，AFP）是一种主要由胚胎期卵黄囊和胎儿肝脏合成的糖蛋白，属于胚胎性血清蛋白，在胎儿血液循环中含量较高，出生后其血清水平迅速下降，成年人体内含量极低。正常情况下，成人血清AFP浓度低于20 ng/mL，是目前临床上应用最广泛的肿瘤标志物之一，尤其对原发性肝细胞癌的诊断、疗效监测和预后评估具有重要价值。此外，AFP水平升高也可见于睾丸或卵巢的生殖细胞肿瘤、部分胃癌肝转移以及活动性肝炎、肝硬化等良性肝病。AFP还被用作孕期的产前筛查指标，母体血清AFP异常可提示胎儿神经管缺陷、腹壁缺损等先天性异常。
图一 甲胎蛋白
差异表达lncRNAs在HCC患者中的诊断价值
所有受试者中差异表达lncRNAs的ROC曲线(见图二)分析结果显示，A2M-AS1的AUC为0.688(95%CI:0.608～0.772,P<0.001);SNHG1为0.803 (95%CI:0.734～0.865,P<0.001);TRIM52-AS1为0.710(95%CI:0.627～0.789,P<0.001);甲胎蛋白为0.832 (95%CI:0.768～0.897,P<0.001)。
图二 lnc RNAs、甲胎蛋白及其联合应用的ROC曲线
采用二元logistic回归构建联合诊断模型，评估lncRNAs单独与AFP联合的诊断性能。logistic回归分析显示，TRIM52-AS1 (OR=5.441,95%CI:2.332～12.693,P<0.001)、SNHG1(OR=13.489,95%CI:4.094～44.440,P<0.001)、A2M-AS1(OR=4.833,95%CI:2.183～10.702,P<0.001)和甲胎蛋白(OR=53.504～70.029,P<0.001)分别是各联合模型中HCC的独立诊断因素。Hosmer-Lemeshow检验显示，TRIM52-AS1+AFP、SNHG1+AFP和A2M-AS1+AFP模型的P值分别为0.052、0.705和0.192，均提示模型拟合良好。Bootstrap内部验证显示模型表观性能较稳定，三个联合模型的Bootstrap AUC分别为0.897、0.917和0.899，乐观值接近零，未见明显过拟合趋势，但后续仍需外部验证。
A2M-AS1与甲胎蛋白联合的AUC为0.898 (95%CI:0.848～0.939,P<0.001);SNHG1与AFP联合的AUC为0.916 (95%CI:0.874～0.954,P<0.001);TRIM52-AS1与AFP联合的AUC为0.898(95%CI:0.850～0.941,P<0.001)。运用DeLong检验进行AUC差异性分析,分别比较3个lncRNAs单独应用及lncRNAs联合AFP后的诊断效能，差异均有统计学意义(P<0.001)。结果显示，lncRNAs与AFP联合模型的AUC值显著高于任何lncRNAs单独或AFP。
图三 lnc RNAs、AFP及其联合应用的诊断性能
lncRNAs表达与临床参数的相关性分析
为探究lncRNAs与临床病理特征的相关性，在80例HCC患者中，纳入lncRNAs表达水平、甲胎蛋白水平、肿瘤大小、CNLC分期、肿瘤数目(单发VS多发)和肿瘤分化程度(高、中、低)进行相关性分析。TRIM52-AS1与AFP水平、肿瘤分期呈中度正相关(见图四a、图四b)，与分化程度呈中度负相关(见图四c)；SNHG1与肿瘤大小呈中度正相关(见图四d)；A2M-AS1与肿瘤数目、肿瘤分期呈中度正相关。
图四 差异lncRNAs表达水平与临床病理特征的相关性分析
传统病理活检是HCC诊断的金标准，但因其有创性且检测周期较长,临床应用受到限制。而甲胎蛋白作为HCC检测最常用的血清学生物标志物，在早期肿瘤中表达水平低，30%～40%的HCC患者呈阴性,灵敏度不足。此外，甲胎蛋白水平在肝硬化和肝炎等良性肝病中也可升高，特异度仅为70%～80%。尽管AFP动态监测(如AFP-L3组分)或联合腹部超声及其他标志物可部分提高诊断准确性，但其临床应用仍受限于标准化不足和成本问题。尽管单独使用AFP已表现出稳健的诊断效能(AUC=0.832)，但3个单独的lncRNAs亦均展现出中等但具有显著意义的诊断能力(AUC范围为0.688～0.803)。lncRNAs与AFP联合使用后，诊断效能显著提升，AUC均升至0.900左右。这种协同效应具有高度的临床相关性，提示这些来源于PBMCs的lncRNAs能够捕获与AFP所反映的不同生物学信息，可能与宿主免疫应答有关。例如，该联合策略可能对30%～40%的AFP阴性HCC患者尤其有益，因为lncRNAs特征仍可提示肿瘤的存在。
此外,通过全面的相关性分析，揭示了3个lncRNAs在HCC中呈现出独特且特异性的表达模式:(1) TRIM52-AS1与甲胎蛋白水平和肿瘤分期呈中度正相关，与分化程度呈中度负相关，提示其可能参与HCC进展的多个环节，有望成为疾病综合评估的生物标志物。(2) SNHG1与肿瘤大小呈中度正相关，表明其在肿瘤生长调控中具有特异性作用。(3) A2M-AS1与肿瘤数目和肿瘤分期呈中度正相关，提示其可能参与多灶性肿瘤形成和肿瘤肝内转移[1]。
参考文献
[1]曾莫琦裔,陈华平,张怡,等.PBMCs来源lncRNAs联合甲胎蛋白诊断肝细胞癌的初步研究[J].医学理论与实践,2026,39(19):3248-3256.DOI:10.19381/j.issn.1001-7585.2026.19.002.