背景及概述
乙酰乙酸甲氧乙酯，正式化学名乙酰乙酸(2-甲氧基)乙酯，英文别名2-Methoxyethyl acetoacetate，CAS号22502-03-0，分子式C₇H₁₂O₄，分子量160.17，是乙酰乙酸与乙二醇单甲醚经酯化反应生成的β-酮酯类化合物，分子结构中同时含有酮羰基、酯基和醚键三类活性官能团，是钙通道阻滞剂类心血管药物合成领域的核心医药中间体。
性质
乙酰乙酸甲氧乙酯常温下外观为无色至淡黄色透明油状液体，25℃下密度约1.09g/mL，常压下沸点228.8℃，减压条件下120℃/20mmHg即可馏出，闪点103℃，20℃下折光率n20/D为1.434，可溶于乙醇、乙醚、氯仿等绝大多数有机溶剂，在水中有一定溶解度。它的拓扑分子极性表面积52.6，分子内的乙酰基与酯基处于1,3-二羰基结构，亚甲基氢活性极强，可发生典型的酮式分解、酸式分解、克诺文格尔缩合等多种衍生反应，常规储存条件要求0-5℃阴凉干燥处密封放置，远离强氧化剂。
制备工艺
将乙二醇单甲醚投入反应釜中，在弱碱性催化剂作用下缓慢滴加等摩尔的双乙烯酮，控制反应温度在60-80℃保温反应3小时，反应结束后通过减压精馏脱除轻组分杂质，即可得到98%以上的高纯度乙酰乙酸甲氧乙酯[1]。该工艺反应原子利用率接近100%，无三废排放，原料成本低，是目前行业普遍采用的绿色量产方案。除此之外，实验室小量制备也可采用乙酰乙酸乙酯与乙二醇单甲醚在酸催化下发生酯交换反应的路线，该方法操作简便但反应转化率偏低，更适合克级小量合成场景。
图1 乙酰乙酸甲氧乙酯的合成反应式
应用领域
乙酰乙酸甲氧乙酯是合成尼莫地平、西尼地平等二氢吡啶类钙通道阻滞剂的关键起始砌块，经克诺文格尔缩合反应可直接生成2-(3-硝基亚苄基)乙酰乙酸甲氧基乙基酯，该中间体进一步与3-氨基丁烯酸酯环合，即可得到尼莫地平的完整分子结构，尼莫地平作为临床常用的脑血管扩张药物，广泛用于缺血性脑血管病、偏头痛的预防与治疗。除此之外，乙酰乙酸甲氧乙酯也可作为通用型β-酮酯中间体，用于其他精细化学品、功能性有机化合物的研发与生产。
参考文献
[1]Meyer; Wehinger; Bossert.Nimodipine: synthesis and metabolic pathway.[J]Arzneimittel-Forschung/Drug Research, 1983 , vol. 33, # 1 p. 106 - 112.