6-氮杂-螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成

介绍

6-氮杂-螺[2.5]辛烷盐酸盐（6-Azaspiro[2.5]octane hydrochloride，分子式 C₇H₁₄ClN）是一种含氮螺环化合物的盐酸盐，结构上由环丙烷与哌啶共用一个螺碳原子构成刚性的[2.5]螺环骨架，螺环上的氮原子成盐后使其呈白色至类白色结晶性粉末、水及甲醇等极性溶剂中溶解性良好；刚性的螺环胺骨架在药物化学中可限制分子构象、提升代谢稳定性并改善与靶标的结合选择性，因此它主要作为关键中间体用于合成中枢神经系统药物、小分子靶向药及含螺环哌啶结构的各类活性分子。

图一 6-氮杂-螺[2.5]辛烷盐酸盐

合成

路线一：在室温下，将湿钯碳（150.00mg，纯度：10%）加入化合物BB-18-3（1.50g，6.11mmol）的四氢呋喃（15.00mL）溶液中，反应混合物在氢气（3.5MPa）气氛下反应，并在室温下搅拌40小时。反应完成后，过滤反应混合物，然后加入盐酸/乙酸乙酯（4M，10mL），搅拌15分钟，减压浓缩，得到化合物6-氮杂-螺[2.5]辛烷盐酸盐（白色固体，900.00mg，收率：99.76%，盐酸盐）。1H NMR（400 MHz，DMSO_d6）δ：9.13（br s，2H），3.02（br s、4H），1.54（t，J=5.0 Hz，4H）[1]。

路线二：在反应器容器中将6-氮杂螺[2.5]辛烷-6-羧酸苄酯（10.6g，43.2mmol）溶解在THF（190ml）中。加入10%钯/碳（3g），用氢气（500psi）吹扫/加压反应器。将反应器密封并摇动33.7小时。用额外的THF过滤混合物。在搅拌下将氯化氢气体鼓泡通过溶液15分钟。将混合物浓缩至接近干燥，重新悬浮在乙醚中，过滤，滤液用乙醚洗涤。将固体6-氮杂-螺[2.5]辛烷盐酸盐在650℃的真空烘箱中干燥（5.0g，78%）。分子式C7H13N，分子量111.18；1H NMR（DMSO-Of6）δ9.10（br，1H），2.95（m，4H），1.50（m，5H），0.35（s，4H）[2]。

图二 6-氮杂-螺[2.5]辛烷盐酸盐的合成

参考文献

[1]Current Patent Assignee: WUXI BIOCITY BIOPHARMACEUTICS - US2020/283425, 2020, A1

[2]Current Patent Assignee: PFIZER PRODUCTS - WO2008/84300, 2008, A1