沙蟾毒经是从蟾蜍科动物干燥分泌物中提取的蟾蜍甾烯类化合物,也就是从蟾酥里分离出的活性单体,白色结晶粉末,常作为科研用的高纯度对照试剂。
药理研究
沙蟾毒精最受关注的是抗肿瘤活性,在肝癌、肺癌、乳腺癌、前列腺癌等模型中均有效果。
作用机制:通过诱导细胞凋亡、抑制肿瘤侵袭转移、阻断血管生成等途径发挥作用,涉及 PI3K/Akt/mTOR、NF-κB 等多条信号通路。
研究进展:纳摩尔级别即可抑制多种癌细胞系;衍生物 ZM226 对肝癌移植瘤抑制率达49%。
下游产物合成
(3β,5β,11α)-11,14-二羟基-3-[[(2S)-4-甲基-1-氧代-2-[[(苯基甲氧基)羰基]氨基]戊基]氧基]-12-氧代布法-20,22-二烯内酯,收率: 91% 将沙蟾毒经、4-二甲基氨基吡啶、EDCI、HOBt 和 n-cbz-氨基酸的混合物,在氮气氛围下于室温下用无水二氯甲烷搅拌 8-16 小时。通过薄层色谱(TLC)监测反应混合物的反应完成情况。向混合物中加入盐水。分离有机相,并用盐水和5% NaHCO₃洗涤。用无水Na₂SO₄干燥有机相。过滤所得溶液并浓缩,得到残留物。通过闪式柱色谱纯化该残留物,得到产物。[1]

(3β,5β,11α)-3,11-双[[2-[3-(3-丁炔-1-基)-3H-二嗪-3-基]乙酰]氧基]-14-羟基-12-氧代布法-20,22-二烯内酯,收率: 60% 将 DCC(16.27 mg,0.079 mmol)和 DMAP(4.02 mg,0.033 mmol)加入 2 mL DCM 中含烷基(20.0 mg,0.13 mmol)的溶液中。在室温下搅拌混合物 30 分钟,随后加入沙蟾毒经(27.40 mg,0.066 mmol)。在室温下搅拌反应 24 小时。用饱和NH₄Cl水溶液(2 mL)终止反应。用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机层用Na₂SO₄干燥,经旋转蒸发后,经色谱分离(硅胶,石油醚:乙酸乙酯 = 1.7:1),得到产物。
(3β,5β,11α)-3-[(2S)-2-[[(1,1-二甲基乙氧基)羰基]氨基]-1-氧代丙氧基]-11,14-二羟基-12-氧代布法-20,22-二烯内酯,收率: 46% 在Ar₂保护下,向沙蟾毒经(83 mg)、N-Boc氨基酸(0.3 mmol)和DMAP(24.4 mg,0.2 mmol)中加入干燥的DCM(5 mL),随后分批加入EDCI(115 mg,0.6 mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。在减压条件下除去溶剂。通过硅胶柱色谱纯化残留物。
参考文献
[1] Deng, L. J., Wang, L. H., Peng, C. K., Li, Y. B., Huang, M. H., Chen, M. F., ... & Chen, W. M. (2017). Fibroblast activation protein α activated tripeptide bufadienolide antitumor prodrug with reduced cardiotoxicity. Journal of medicinal chemistry, 60(13), 5320-5333.