枸橼酸西地那非(sildenafil citrate)，又称昔多芬，是辉瑞公司开发的一种对环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂，其片剂商品名万艾可，临床口服用于治疗各种类型的男性勃起功能障碍(erectiledysfunction，ED)。随着西地那非原研专利到期，稳定高效的制备高纯度的枸橼酸西地那非并适合工业化生产是合成工作者的目标。枸橼酸西地那非化学名称为1-[4-乙氧基-3-(6,7-二氢-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4,3d]嘧啶-5-基)-苯磺酰]-4-甲基哌嗪枸橼酸盐，白色类白色结晶粉末，具有引湿性；熔点187~189℃，受热易分解无实测沸点。溶解度显著受pH影响，酸性条件溶解度高，碱性下溶解度急剧降低；在甲醇微溶、乙醇极微溶，脂溶性差，属于BCSⅡ类低溶高渗药物，固体密封避光防潮保存。
目前该化合物合成路线报道较多，文献方法采用大量混合溶剂、过柱、重结晶等工艺，有些反应条件相对苛刻，不利于工业化生产。基于起始物料的可获得性及反应路线的可放大性，本文在专利文献的基础上，采用邻乙氧基苯甲酰氯(3)与4-氨基-1-甲基-3-正丙基-1H-吡唑-5-甲酰胺(2)缩合，再经环合、氯磺化、磺酰胺化、成盐得到枸橼酸西地那非(1)。对该合成工艺进行了改进，使反应步骤更易操作，后续处理简单，各部的反应收率大大地提高。通过控制关键中间体西地那非的质量，能够稳定高效的制备出单杂0.05%以下的高纯度枸橼酸西地那非。合成路线见下图。
合成方法
2000mL反应瓶中，加入520g甲醇、32g(0.07mol)西地那非游离碱精品(7)及12.5g(0.06mol)一水合枸橼酸，回流反应1h，-5~0°C搅拌析晶,抽滤，55°C干燥6h,得枸橼酸西地那非粗品。将粗品转移至2000mL反应瓶中,加入400g乙醇及104g水，80°C搅拌20min，热过滤,补加134g乙醇,15~20°C搅拌析晶，抽滤，乙醇淋洗,55°C干燥10h，得枸橡酸西地那非38g,收率88%。
结果
整个合成工艺的优化及改进建立在适合大生产的基础上，对反应溶剂体系及用量进行优化，利于三废处理及回收利用。缩合友应通调整投料配比，改变缚酸剂，采用溶剂精制替代柱层析大大简化了操作，收率从专利中的40%提高到90%左右;环合反应去掉文献所用的高危化学试剂双氧水并对反应温度进行了优化节约了反应时间，收率从专利中72%提高到90%左右。
通过上述工艺优化及改进使工艺更适用于工业化生产,可操作性更强。制备的关键中间体西地那非纯度在99.5%以上，杂质D(《欧洲药典》)控制在0.3%，以下其他单杂控制在0.15%以下。该条件下能够稳定高效的制备出单杂0.05%以下且符合《欧洲药典》《美国药典》标准的高纯度枸橡酸西地那非原料药。本法所得到的枸橼酸西地那非产品收率较高，杂质少，后处理简单;反应条件温和易控制，是一条适用于工业化生产的合成路线[1]。
参考文献
[1]徐莉莉,汪海洋,孔意,等. 枸橼酸西地那非及关键中间体合成工艺的改进[J]. 药学研究,2017,36(10):618-620. DOI:10.13506/j.cnki.jpr.2017.10.016.