HCC1抗体所识别的靶抗原RBM39（RNA binding motif protein 39），又称CAPER或CAPERα，是一种参与前体mRNA可变剪接与转录辅调控的RNA结合蛋白。RBM39在急性髓系白血病、结直肠癌、乳腺癌、肺癌、胃癌、肝细胞癌及前列腺癌等多种恶性肿瘤中高表达，并通过调控细胞代谢、细胞周期进程、血管生成及DNA损伤修复等过程参与肿瘤的发生与发展。
RBM39促进胃癌细胞生长和迁移的机制
在杨高翔的论文中，聚焦于RBM39在胃癌中的功能及其转录调控机制。该研究首先通过TNMplot和Kaplan-Meier plotter数据库分析发现，RBM39在胃癌组织中高表达，且高表达RBM39的胃癌患者总生存期和无进展生存期均显著缩短。在细胞水平上，研究者利用慢病毒介导的shRNA构建了稳定敲低RBM39的SGC-7901和MGC-803胃癌细胞系，CCK-8实验和克隆形成实验表明敲低RBM39抑制胃癌细胞活力和增殖，划痕实验和Transwell迁移实验则证实敲低RBM39抑制胃癌细胞迁移能力。为进一步寻找RBM39的下游靶基因，该研究对对照细胞和敲低RBM39的细胞进行了RNA测序，发现差异表达基因968个，其中敲低RBM39后下调的基因622个。通过qPCR验证，研究者筛选出KDM7A（一种组蛋白去甲基化酶）作为RBM39调控的关键靶基因：敲低RBM39下调KDM7A的mRNA和蛋白水平，而过表达RBM39则上调KDM7A的mRNA水平。机制探索方面，生物信息学分析发现KDM7A启动子上存在两个潜在的c-Jun结合位点（BE1和BE2），双荧光素酶报告基因实验证实c-Jun能够增强野生型KDM7A启动子活性而非突变型活性；Co-IP实验进一步证明在胃癌细胞中RBM39与c-Jun存在相互作用。该研究的结论是：RBM39在胃癌中高表达并与不良预后相关，RBM39通过与转录因子c-Jun结合共同促进KDM7A转录，进而促进胃癌细胞的增殖和迁移[1]。本研究为HCC1抗体在胃癌研究中的应用提供了科学依据。
RBM39通过调控ERCC1表达促进肝细胞癌核苷酸切除修复
从DNA损伤修复的角度揭示了RBM39在肝细胞癌中的新功能的研究中。基于TCGA数据库中371例HCC患者的NER通路基因表达数据，通过共识聚类将HCC患者分为C1、C2和C3三个亚型，其中C3亚型NER活性最高且预后最差，而RBM39在C3亚型中表达最高。在细胞实验中，研究者通过siRNA敲低Hep3B和Huh7细胞中RBM39的表达，或使用Indisulam诱导RBM39蛋白降解，发现两种处理均导致NER修复效率显著下降、细胞存活率降低，同时ERCC1的mRNA和蛋白表达水平降低。相反，过表达RBM39则增强ERCC1的mRNA和蛋白表达。TCGA数据库分析还显示RBM39与ERCC1表达呈正相关。该研究的结论是：HCC细胞中RBM39可能通过调控ERCC1的表达影响NER修复效率，靶向RBM39可降低HCC中NER活性，为HCC的个性化治疗提供了新思路[2]。这一研究提示HCC1抗体所识别的RBM39蛋白在肿瘤耐药机制中可能发挥重要作用。
RBM39在前列腺癌组织中的表达及临床意义
周祥辉的论文中，以生物信息学分析结合体外实验的方式，系统研究了RBM39在前列腺癌中的表达特征和功能。泛癌分析显示RBM39在前列腺癌及多种肿瘤中表达增加，UALCAN数据库分析表明RBM39表达水平与前列腺癌患者的Gleason评分、T分期、N分期和M分期均呈正相关。ROC曲线显示RBM39对前列腺癌具有较高的诊断价值，K-M生存曲线则显示RBM39高表达组的总生存期和无进展间期显著降低。单细胞分析结果显示RBM39正向调控前列腺癌细胞的血管形成。在体外实验中，Western blot验证了RBM39在前列腺癌细胞PC3和DU145中较正常前列腺上皮细胞RWPE-1高表达，siRNA敲低RBM39后，PC3细胞的增殖能力受到显著抑制，划痕实验显示细胞迁移能力减弱，血管形成实验表明敲低RBM39抑制前列腺癌细胞的成管能力。基因互作网络和蛋白互作网络分析显示RBM39与RSRC1、PCBP1、LAP3等基因关系密切，其蛋白与DCAF15、CDC5L等10种蛋白存在相关性。该研究的结论是：RBM39在前列腺癌中高表达且与临床分期和预后密切相关，高表达RBM39促进前列腺癌增殖、迁移及血管形成能力，RBM39是前列腺癌预后的危险因素，有望成为前列腺癌新的治疗靶点[3]。这从临床和细胞功能两个层面拓展了HCC1抗体所识别靶蛋白的研究视野。
RBM39在肿瘤中的作用机制
RBM39的分子结构、生物学功能及其在多种恶性肿瘤中的作用机制在研究中梳理出来。在结构层面，RBM39属于U2AF样家族蛋白，包含N端RS结构域、两个经典RRM结构域（RRM1和RRM2）以及C端非经典RRM结构域（UHM），UHM结构域介导RBM39与U2AF65或SF3B1的蛋白质-蛋白质相互作用，从而参与剪接体复合物的组装和可变剪接调控。在生物学功能层面，RBM39参与细胞代谢重编程、细胞对缺氧的反应、细胞周期调控、血管生成以及细胞迁移等多种细胞活动。在肿瘤层面，详细阐述了RBM39在乳腺癌、白血病、肺癌、结直肠癌和胃癌中的作用机制，指出RBM39在大多数癌症中高表达，下调RBM39可抑制多种癌细胞增殖，而Indisulam等磺胺类药物作为分子胶诱导RBM39降解已成为重要的抗癌策略研究方向[4]。同时还指出，RBM39的翻译后修饰对其功能具有重要调控作用，如c-Abl磷酸化RBM39增强其转录共激活活性，PRMT6甲基化RBM39则抑制Indisulam诱导的RBM39降解[4]。为理解HCC1抗体靶向的RBM39蛋白在泛肿瘤语境下的功能多样性提供了框架。
参考文献
[1] 杨高翔. RBM39促进胃癌细胞生长和迁移的机制研究[D]. 沈阳: 中国医科大学, 2023.
[2] 余苑苑, 刘诗涵, 许柱, 等. RBM39通过调控ERCC1表达促进核苷酸切除修复[J]. 安徽医科大学学报, 2025, 60(5): 851-859.
[3] 周祥辉. RBM39在前列腺癌组织中的表达及意义[D]. 广州: 南方医科大学, 2024.
[4] 张莉莉, 何雨昕, 张紫贺, 等. RNA结合基序蛋白39在肿瘤中的作用机制[J]. 生命的化学, 2025, 45(12): 2355-2366.