胰岛素样生长因子-1 受体拮抗剂

胰岛素样生长因子-1(insulin-likegrowthfactor-1，IGF-1)是一个70个氨基酸的多肽，能够影响动物机体内细胞的分化与组织的存活等。体外与体内试验结果表明IGF-1对生殖轴同样具有调控作用，主要体现以下三个水平上：IGF-1在卵巢组织中合成并以旁分泌的方式参与内分泌调节作用；IGF-1可以通过内分泌作用抑制垂体促生长激素细胞的活性；下丘脑中IGF-1可以通过自分泌、旁分泌或内分泌方式影响促生长激素释放激素(growthhormonereleasinghormone，GHRH)、生长激素抑制素(somatostatin，SST)和GnRH神经元，从而对生长轴和生殖轴起调控作用。与E2一样，IGF-1是通过IGF-1受体(IGF-1Receptor，IGF-1R)来调控的。大脑中IGF-1是生殖神经内分泌功能的重要调控者之一，而IGF-1R位于许多组织中，如卵巢和大脑等。脑室内慢性注射高选择性的胰岛素样生长因子-1受体拮抗剂JB-1会抑制E2诱导LH的释放和前凸性行为。在切除卵巢且没有给予激素替代的大鼠中，JB-1对LH的释放没有影响，表明JB-1对E2的正反馈起抑制作用。BMS-536924 (CS-0117)是一种ATP竞争性的IGF-1R抑制剂，IC50为100 nM，对Mek， Fak，和Lck也具有适中的抑制活性，但对Akt1，和MAPK1/2几乎无抑制活性。

Target	Value
Insulin Receptor	73 nM
IGF-1R ()	100 nM
FAK	150 nM
MEK	182 nM
LCK	341 nM

BMS-536924抑制FAK和Lck，IC50分别为 150 nM 和341 nM。BMS-536924抑制细胞增生，并干扰Akt和MAPK磷酸化。 BMS-536924抑制MCF10A 细胞中IGF-I刺激的IGF-1R信号，并阻断CD8-IGF-1R-MCF10A中基本的IGF-1R活性。MCF10A细胞与1 μM BMS-536924预培养完全阻断IGF-I刺激IGF-1R磷酸化的能力。IGF-I刺激导致ERK1/2，GSK3β，和Akt磷酸化增加。BMS-536924抑制该配体诱导的磷酸化。BMS-536924处理CD8-IGF-1R-MCF10A细胞剂量依赖性抑制磷酸化作用，0.01 μM 和0.1 μM浓度下部分抑制，1 μM浓度下对受体完全抑制。磷酸化IGF-1R的最大抑制最早在培养10分钟后可以观察到。BMS-536924的加入时间依赖性抑制起始1小时的Akt磷酸化。到48小时，Akt活性被完全阻断。 BMS-536924处理在一系列癌细胞系，包括TC32，HT1080/S，SK-LMS-1，H513和CTR细胞中表现出抗增殖活性。Rh41 和Rh36细胞系中，pIGF-1R/pIR基于IGF-I/胰岛素刺激被活化，而该活化作用被BMS-536924以相同效能被抑制。BMS-536924处理Rh41细胞，上调程序性细胞死亡4 (PDCD4)的表达，和聚(ADP核糖)聚合酶(PARP) 与caspase-3的裂解。

BMS-536924以100-300 mpk口服给药强烈抑制IGR-1R Sal肿瘤模型。在未改造的Colo205人结肠癌模型中也能观察到这种功效。BMS-536924口服给药，一天一次，3个疗程(100-300 mpk)，或一天两次，1个疗程(50, 100 mpk)在该肿瘤模型中证实了抗肿瘤活性。口服葡萄糖耐受测试(OGTT)表明100 mpk (b.i.d.)引起葡萄糖负荷后胰岛素水平显著提高。BMS-536924的药动学参数，通过多聚(乙二醇) 400 和水(80:20 v/v)口服给药，在小鼠，大鼠，狗，和猴子中测定。在所有物种中有明显良好的生物利用度。在啮齿动物中逐渐增加口服剂量，可以观察到显著的非线性药代动力学。 BMS-536924(100mg/kg)处理两周后，使CD8-IGF-1R-MCF10A细胞的移植瘤体积减少到76%。70 mg/kg BMS-536924口服给药显著抑制(TGBC-1TKB 细胞)接种的裸鼠体内肿瘤生长。BMS-536924上调移植瘤的细胞凋亡。治疗对小鼠死亡时的体重或葡萄糖水平没有不良影响，这表明其毒性耐受。