莫西菌素

莫西菌素是尼莫克汀的大环内酯和半合成衍生物。莫西菌素是用于预防和控制丝虫和肠道蠕虫的杀寄生虫剂。在用于治疗动物如狗，猫，马，牛和羊的兽药中发现莫昔克丁。

莫昔克丁是一种链霉菌发酵产生的半合成单一成分的大环内酯类抗生素，是尼莫克汀的衍生物。大环内酯类抗寄生虫药由两大类组成，即阿维菌素类和米尔贝霉素类。莫昔克丁开始作为兽用驱虫药使用。作为新一代驱虫药物，莫昔克丁能够高效的杀灭线虫和体表寄生虫，同时对动物有很好的安全性。它在用药剂量、剂型开发、耐药性和体内药物分布等方面优于伊维菌素。

对莫昔克丁的研究表明，副作用因动物而异，并且可能受产品的配方，施用方法和剂量影响。

过量的莫昔克丁可增强下列药物的作用： 伽玛-氨基丁酸 (加巴）在里面中枢神经系统. 在马匹中，过量可能会导致沮丧下唇下垂震颤，移动时缺乏协调感（共济失调），呼吸频率降低（呼吸频率), 昏昏欲睡和昏迷.

如果狗从皮肤上舔了莫西菌素，这是“斑点涂”法（局部的）疗法，其作用与服药过量相同，并可能引起呕吐，流涎和神经系统症状，例如共济失调，震颤和眼球震颤. 一些 牧羊犬 狗可以耐受莫昔克丁，但其他个体则敏感，一旦摄入，就会出现呕吐，流涎或短暂的神经系统症状。

莫昔克丁非常亲脂的，导致它具有很高的发行量. 莫昔克丁集中在动物的 脂肪组织，从管理开始最多可释放两个月。在山羊中，莫昔克丁的口服生物利用度比绵羊低2.7倍，半衰期比绵羊短1.8倍。

莫昔克丁被批准用于盘尾丝虫病 根据两项研究，2018年美国11岁以上的人河流盲）。有必要进行长期随访的其他试验，以评估莫昔克丁在治疗儿童和有生育能力的妇女中的线虫感染方面是否安全有效。莫昔克丁预计将有助于实现该疾病的消除目标。

狗：预防 丝虫。

马匹：治疗寄生虫包括寻常圆线虫和胃机器人如肠胃小肠.

牛：诸如胃肠道等寄生虫的治疗线虫牡蛎和肺虫 ic虫 胎盘.

绵羊：线虫的治疗圆柏和捻转血矛线虫.

线虫可以在莫昔克丁与其他类似的杀寄生虫剂之间产生交叉耐药性，例如伊维菌素, 多拉菌素和阿维菌素.

正在评估莫昔克丁作为根除的治疗方法疥在人类中，特别是当他们对其他疗法有抵抗力时。

2018年6月13日，FDA批准Medicines Development for Global Health 的Moxidectin（莫西菌素），用于盘尾丝虫病治疗。莫西菌素是一种大环内酯类驱虫抗生素，早在60年代就已经问世，但美国一直未批准本品人用，因此莫西菌素也是典型的老药新批的品种。盘尾丝虫寄生于眼部或皮下组织，主要临床特征为眼部损害，可致失明，故又称河盲症。在一项有1472名患者参与的临床试验（NCT 00790998）中，977名患者服用莫西菌素，475名患者服用伊维菌素，经过1个月的治疗，莫西菌素治疗组微丝蚴平均密度为0.1，而伊维菌素治疗组为2.3[28]。12个月后，莫西菌素治疗组微丝蚴平均密度为1.79，而伊维菌素治疗组为9.83。河盲症在发达国家已经很少见，但在非洲却非常常见，本品的获批无疑是非洲人民的福音。Moxidectin(ProHeart 6; CL301423; Cydectin)是驱虫剂，可用于预防和控制心丝虫和蛔虫。

1. 将固体产物（0.087 mol）溶解于640 mL 1,4-二恶烷中，在氮气保护下依次加入无水乙酸钠（0.13 mol）、乙酸（0.028 mol）和甲氧基胺盐酸盐（0.14 mol）。反应混合物在室温下搅拌10小时。通过TLC监测反应进程，确认原料完全反应后，加入1000 mL纯水终止反应。用1000 mL乙酸乙酯萃取反应混合物，重复萃取一次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩后得到78.4 g固体。 2. 将上述固体溶解于4120 mL乙醇中，加入1760 mL纯水调节乙醇浓度为70%（v/v）。过滤除去不溶物后，加入7840 mL纯水稀释。用13720 mL庚烷萃取，重复一次。合并庚烷层，浓缩至晶体析出，停止浓缩。缓慢搅拌冷却至20℃，抽滤分离晶体，在45℃、-0.08 MPa真空下干燥，得到白色固体（0.071 mol）。 3. 将干燥后的晶体（0.071 mol）溶解于1270 mL无水甲醇中，冷却至0℃。缓慢滴加对甲苯磺酸（0.13 mol）的甲醇（120 mL）溶液，保持反应温度在0℃。滴加完毕后，继续反应4小时，通过HPLC监测反应进程。将反应液转移至2780 mL饱和碳酸氢钠溶液中，充分洗涤。用1270 mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥后浓缩，得到固体产物（0.054 mol）。 4. 将所得固体溶解于23030 mL 70%（v/v）甲醇水溶液中，过滤除去不溶物。将滤液上样至HP20大孔树脂柱，用80%（v/v）甲醇水溶液洗脱。通过HPLC检测洗脱液，收集纯度为98%的组分。浓缩洗脱液至甲醇含量为35%（v/v），停止浓缩。冷却至20℃，缓慢搅拌5小时，抽滤沉淀，干燥后得到莫昔克丁（0.015 mol，含量96.2%）。

参考文献：

[1] Tetrahedron Letters, 1988, vol. 29, # 21, p. 2595 - 2598

[2] Patent: CN104017001, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0018; 0049; 0050

[3] Patent: CN104277050, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0101-0104