TAS102

TAS-102 (Trifluridine-Tipiracil Hydrochloride Mixture)是一种用于口服的、由胸苷核酸类似物trifluridine和胸苷磷酸酶抑制剂tipiracil hydrochloride组合的组合药。

TAS-102是一种口服组合药物，包括三氟尿苷(FTD，胸苷核酸类似物)和盐酸地匹福林(TPI，可抑制FTD被胸苷磷酸化酶分解代谢，从而提高FTD的口服生物活性)。trifluridine的磷酸化性质插入DNA中，造成DNA功能障碍和细胞周期阻滞。胸苷磷酸酶抑制剂（TPI）抑制FTD的降解和血管生成。因此，TAS-102的处理可导致trifluridine大量地并入DNA，激活类似于DNA损伤反应通路，Chk1磷酸化、细胞阻滞在G2/M期。

在人类中，静脉注射TAS-102，其组分FTD的消除半衰期非常短暂（18 min），在体外快速降解，其主要代谢产物为5-trifluoromethyl-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione。在猴子中，单独口服FTD后，血浆FTD水平非常低，说明肝脏和肠道TPse对它进行了广泛的首过代谢。然而，加入TPI(tipiracil hydrochloride)可以稳定FTD，提高其口服活性。TPI通过抑制胸苷磷酸化酶，抑制口服后，FTD在肝脏和肠道的降解。胸苷磷酸化酶（TP）可催化pyrimidine 2′-deoxynucleosides（如FTD）的磷酸分解。在携有人源CRC肿瘤的小鼠模型中的研究表明，当FTD与TPI的混合比例为1:0.5时，该组合可达到最大的抗肿瘤活性；在小鼠和猴子中的研究显示，在该混合比例下，FTD在血浆中的浓度达到最大。此外，该混合比例可使TAS-102在抗肿瘤活性和毒性作用达到最佳平衡。在小鼠中，TPI和FTD组合给药比FTP单独给药具有更低的毒性作用。TAS-102可克服5-FU抗性，因为TAS-102的主要作用机制与5-FU的主要代谢酶（如TS和OPRT）无关。TAS-102在5-FU耐受的癌症中具有有效活性。