普卢利沙星

普卢利沙星是一种喹诺酮类抗生素，是氟喹诺酮类抗菌药物NM394的前体药物，由日本新药株式会社和明治制果株式会社在上世纪八十年代共同研制开发，2002年12 月在日本首次获准上市，剂型为100mg片剂，通过抑制细菌DNA拓扑异构酶Ⅱ和Ⅳ的活性，抑制细菌DNA合成，完成杀菌作用，不同于传统的杀菌模式，无其他类抗生 素的耐药现象。
临床用于治疗革兰氏阳性菌及阴性菌引起的呼吸道感染、泌尿生殖系统感染、耳鼻科感染、胆道感染、肠炎、皮肤软组织感染及外科感染等。显著特点如下：
1、抗革兰氏阳性菌与环丙沙星相近，而抗以绿脓杆菌为首的革兰氏阴性菌超过同类产品，如环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星，对耐药性绿脓杆菌的敏感性尤高， 抗菌力超过其他沙星类，也超过目前上市的其他抗生素药物。
2、口服吸收好，在体内无积蓄，脑脊液中无分布，副作用小。
3、半衰期长8-9小时，服药次数少。
4、起效快，达峰时间在0.5-1小时内，作用强（因其在细菌内积蓄性良好）。

普卢利沙星是最新一代喹诺酮类抗感染药物的代表，除了保持第三代产品抗菌谱广、抗菌活性强、组织渗透性好等优点外，抗菌谱进一步扩大到衣原体、支原体等病原体，且对革兰氏阳性菌和厌氧菌的活性作用显著强于第三代其他产品。如抗金黄色葡萄球菌的活性是环丙沙星的2倍；抗链球菌活性是氧氟沙星的2～3倍、环丙沙星的5倍；抗铜绿假单胞菌、粘质沙雷菌的活性是左氧氟沙星的2～8倍。具有提高药物的生物利用度、加强靶向性、降低药物的毒性和副作用的三大优势。用于治疗对普卢利沙星敏感的葡萄球菌、链球菌、淋球菌、肺炎球菌、肠球菌、莫拉克斯氏菌、大肠杆菌、志贺杆菌、沙门氏菌(伤寒菌、副伤寒菌除外)、柠檬酸细菌、肺炎克雷伯杆菌、沙雷氏菌属、变形杆菌、霍乱弧菌、绿脓杆菌、消化链球菌引起的下列感染：
1. 浅表性皮肤感染症(急性浅表性毛囊炎、传染性脓痂疹)、深层皮肤感染症(蜂窝织炎、丹毒、疖、疖肿症、痈、化脓性甲周炎)、慢性脓皮症(感染性皮脂腺囊肿、化脓等)。
2. 肛门周围脓肿、外伤和烫伤以及手术创伤等浅表性继发性感染。
3. 急性上呼吸道感染（咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎等）、慢性呼吸系统疾病的继发性感染（慢性支气管炎、弥漫性细支气管炎、支气管扩张、肺气肿、肺纤维病、支气管哮喘等）和肺炎。
4. 膀胱炎、肾盂肾炎、前列腺炎。
5. 胆囊炎、胆管炎。
6. 感染性肠炎、细菌性痢疾、沙门氏病、霍乱。
7. 子宫内感染、子宫附件炎。
8. 眼睑炎、麦粒肿。
9. 中耳炎、副鼻窦炎。
2020年6月26日，李氏大药厂发布公告称其Unidrox（普卢利沙星片）获国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗急性无并发症下泌尿道感染（单纯性膀胱炎）、并发症下泌尿道感染、慢性支气管炎急性加重或急性细菌性鼻窦炎患者。普卢利沙星是由日本新药株式会社研发的口服喹诺酮抗菌剂。2009年，李氏大药厂与日本新药订立就在中国销售含有普卢利沙星的药品的专营权许可协议。普卢利沙星中间体PL-7
外观：类白色至微黄色粉末
化学名：6,7-二氟-2-乙基巯基-4-羟基喹啉-3-羧酸乙酯 CAS：154330-68-4 分子式：C14H13F2NO3S

普卢利沙星中间体PL-9
外观：类白色至微黄色粉末
化学名：6,7-二氟-1-甲基-4-氧代-4H-(1,3)噻嗪 (3,2a)并喹啉-3-羧酸乙酯 CAS:113046-72-3 分子式：C14H11F2NO3S

普卢利沙星中间体PL-10
外观：类白色至微黄色粉末
化学名：6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)4H-(1,3)噻嗪(3,2a)并喹啉-3-羧酸乙酯 CAS:113028-17-4 分子式：C18H20FN3O3S

普卢利沙星中间体PL-11
外观：类白色至微黄色粉末
化学名：6-氟-1-甲基-4-氧代-7-(1-哌嗪基)-4H-(1,3)噻嗪(3,2a)并喹啉-3-羧酸 CAS:112984-60-8 分子式：C16H16FN3O3SPrulifloxacin (NM441, AF 3013)是ulifloxacin的前体药物，是一种广谱喹诺酮类抗菌药。为全合成的沙星类抗菌药

步骤（3）中的反应容器中加入普鲁沙星粗品和358L乙腈，搅拌下加热回流至完全溶解，溶液呈透明状。冷却后，加入0.05kg活性炭，继续在回流条件下搅拌30分钟。热过滤后，滤液自然冷却至室温并结晶。通过冷水冷却使结晶过程过夜完成，随后离心分离。用少量冷冻乙腈洗涤滤饼，最后在80°C下真空干燥，得到普鲁沙星成品8.73kg，摩尔产率92.4%，纯度99.5%。步骤（7）中，在反应容器中加入式（Ⅲ）化合物，随后加入2.31kg碳酸氢钾和42L N,N-二甲基甲酰胺（DMF），冷却至4℃。在此温度下，滴加0.6kg式（V）化合物的12L DMF溶液，控制内部温度保持在4℃，反应持续5.5小时。反应完成后，将反应液倒入冰水中，搅拌均匀0.5小时，过滤收集晶体。滤饼用水洗涤至中性，沥干后，在60~70℃下热风循环干燥，得到式（Ⅰ）化合物普鲁沙星粗品9.34kg，摩尔产率96.8%，纯度92.6%。步骤（4）中，将步骤（3）中得到的普鲁沙星粗品与358L乙腈混合，搅拌加热回流至完全溶解，溶液透明。冷却后加入0.05kg活性炭，保温回流搅拌30分钟，热过滤。滤液冷却至室温结晶，通过冷水冷却结晶过夜，离心分离。用少量冷冻乙腈洗涤滤饼，最后在80°C下真空干燥，得到普鲁沙星成品8.94kg，摩尔产率95.4%，纯度99.7%。

参考文献：

[1] Patent: CN103113392, 2016, B. Location in patent: Paragraph 0044; 0058; 0059; 0060

[2] Journal of Medicinal Chemistry, 1992, vol. 35, # 25, p. 4727 - 4738

[3] Patent: WO2008/59512, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 8

[4] Patent: WO2008/111016, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 5

[5] Patent: WO2012/1357, 2012, A1. Location in patent: Page/Page column 22-23