托吡酯

托吡酯(简称TPM)又称妥泰、托佩冯特、妥普迈，是一种天然单糖荃右旋果糖硫化物，与非氨酯、拉莫三嗪、氨己烯酸是目前我国临床应用较多的广谱抗癫痫药，可用于控制不同类型的癫痫，疗效及药动学好，但在儿童及加量快时可致认知障碍及神经毒性，并易促发肾结石。1980年科学家首次在实验室合成了托吡酯，1986年用于第一位癫痫患者，1995年在英国首次上市。其基本结构为吡喃果糖氨基磺酸酯，不同于其他抗癫痫药。TPM有多种抗癫痫机制，可阻滞电压依赖性钠通道，在γ-氨基丁酸A(GABAA)受体处增强GABA活性，阻滞谷氨酸AMPA受体活性，此外，还有轻度碳酸酐酶抑制剂的作用。欧洲及美国的双盲、安慰剂对照研究结果已证实，托吡酯附加治疗对多种类型难治性癫痫有良好的疗效且安全，耐受性好。现已开始用托吡酯单药治疗，也取得了较好的疗效，62%的患者癫痫发作完全消失。本品一般用于抗癫痫药的辅助治疗，对单纯性和复杂性发作与全身的强直阵挛性发作有效，也可用于婴儿痉挛症的治疗。本品的特点是远期疗效好，无明显耐药性，大剂量时单用也可抗癫。托吡酯的主要作用机制是阻滞痫性发作的扩散而不是防止痫性发作的发生，已发现TPM通过多种机制发挥抗癫痫作用，包括：
1，阻断电压依赖性钠通道从而减少痫性放电的持续时间和每次放电产生的动作电位数目。
2，拮抗红藻氨酸/AMPA——谷氨酸受体。
3，在GABA受体非苯二氮口位点增强GABA活性。
4，轻度抑制碳酸酐酶。
5，阻滞T型钙通道。
6，阻滞兴奋性中枢神经递质谷氨酸AMPA受体活性。
最近的研究表明，阻滞L型高电压依赖性钙离子通道可能是托吡酯抗癫痫最重要的作用机制之一。
托吡酯(简称TPM)能够预防由最大电休克发作实验(MES)诱导的动物痫性发作，但TPM对化学药物诱发的癫痫发作无作用，也不能防止痫性发作的发生。通过对培养的海马神经元电生理研究表明，10μmol/ml的托吡酯能减少被点燃神经元的自发性癫痫样发作和动作电位的发生，20μmol/ml的TPM能减少动作电位发放的频率。托吡酯的抗癫痫作用还可能与它能增加GABA诱导的氯离子内流有关。与苯二氮口相似，TPM具有增加GABA诱导氯离子通过人工培养颗粒细胞膜的功能。除了影响氯离子的流动外，TPM还能增加CABA激活、GABAA受体的频率，但其激活并不是通过与GABA结合位点或苯二氮口结合位点发生相互作用产生的。托吡酯还对碳酸酐酶Ⅱ和碳酸酐酶Ⅳ这两种碳酸酐酶同工酶具有轻度抑制作用。托吡酯为白色晶体粉末，有苦味，易溶于碱性溶液中，饱和溶液pH值为6.3。口服后迅速吸收，可在2～3小时(Tmax)后达到平均Cmax＝1.5μg/ml。食物对托吡酯的生物利用度无显著影响，口服后平均约吸收81%。有13%～17%的托吡酯与血浆蛋白平均表现分布容积为0.55～0.80L/kg。单次口服100～400mg时，呈线性药物代谢特性，肾功能正常的病人可在4～8天达到稳态血浆浓度。口服50mg和100mg，每日2次，其平均T1/2约为21小时。口服100～400mg，每日2次，同时服用苯妥英钠或卡马西平，则后两者血浆浓度随剂量增加而相应增高。因此对这类病人均应密切注意不良反应，必要时监测药物血浆浓度。而苯妥英钠和卡马西平可降低托吡酯血浓度，因此需要根据疗效和不良反应调整药物剂量。丙戊酸盐不明显影响托吡酯血浆浓度。
仅20%左右托吡酯以原药代谢。并用抗癫痫药治疗时，约50%的托吡酯被药酶代谢。人体内产生的6种托吡酯代谢产物，几乎均无抗惊厥活性。人体内原型托吡酯及其代谢产物约80%经肾清除。口服50～100mg，每日2次，平均肾脏清除率约为18ml/分，肾功能受损或肝损伤病人的血浆清除率和肾脏清除率降低，达到稳态血浆浓度的时间可能需10～15天。一般老年病人的血浆清除率无变化。作为辅助药物治疗伴有或不伴有继发全身发作的部分性癫痫发作。 宜从低剂量开始，逐渐增量至有效剂量。片剂不要研碎。成人推荐第1周每晚服50mg，第2周早晚各服50mg，第3周早晨服50mg，晚上服100mg，第4周早晚各服100mg，第5周早晨服100mg，晚上服150mg，第6周早晚各服150mg，第7周早晨服150mg，晚上服200mg，第8周早晚各服200mg。维持量400mg/d。2～16岁儿童推荐每日5～9mg/kg，分2次服用。剂量调整第1周25mg(每日1～3 mg/kg)，晚间服用。后每隔1～2周每日加量1～3mg/kg，分2次给药，直至最佳临床效果。33例癫痫患者单用或联用其他抗癫痫药物治疗，起始剂量25mg，qd;另外40例患者采用卡马西平治疗为对照。妥泰治疗组的有效率93.9%明显高于卡马西平治疗组 77.5%(P<0.05);妥泰单一用药优于联合用药。
在美国国立卫生研究院(NIH)的抗癫痫药物发展计划所完成的临床前试验中，研究了在部分性发作的成人癫痫患者中，托吡酯作为辅助性治疗的效果。41%用托吡酯的患者发作次数下降>50%，而安慰剂组只有10%; 19%用托吡酯的患者发作次数下降> 75%(安慰剂组仅3%)。1，由于托吡酯常与其他抗癫痫药并用，因此较难确定是哪种药物或哪几种药物与不良反应有关。该药最常见的不良反应为与中枢神经系统相关的症状，包括共济失调、注意力受损、意识模糊、头晕、疲劳、感觉异常、嗜睡和思维异常。这对病人驾驶汽车或操纵机器都是潜在的危险因素。不常见的不良反应包括焦虑、遗忘、食欲不振、失语、抑郁、复视、情绪不稳、恶心、眼球震颤、言语表达障碍、味觉倒错、视觉异常和体重减轻。偶见有发生肾石症的报道，治疗期间大量饮水可减少危险因素。已知对本品过敏者禁用。
2，与其他抗癫痫药物相似，应逐渐停药，以便使发作频率增高的可能性减至最低。在临床试验中，每周减量100mg/日。
3，由于与其他抗癫痫药物相同，动物试验证实托吡酯具有致畸作用。
4，急性过量时，若为刚刚摄入，则应立即采用胃管胃排空或诱发呕吐胃排空法解救。活性炭不吸附托吡酯，因此过量时不宜用此法。必要时可用血液透析。
5，与苯妥英同用时应监测苯妥英血浆浓度。苯妥英和卡马西平可降低本品的血药浓度。服用地高辛者加用或停用本品时注意监测地高辛的血药浓度。托吡酯与口服避孕药合用时，避孕药的疗效可能会降低。加用氢氯噻嗪时可能需要调整本品的用药剂量。不宜与乙醇或其他中枢神经抑制剂同服。接受二甲双胍治疗者，若增加或停止本品的治疗，应密切监测糖尿病病情。与匹格列酮合用时，应注意对糖尿病病情的控制。与其他易引起肾结石的药物同用时，可增加肾结石的风险。过量时可有惊厥、困倦、言语障碍、视力模糊、复视、精神损害、嗜睡、共济失调、木僵、低血压、腹痛、眩晕和抑郁。托吡酯可能导致严重的代谢性酸中毒。白色细粉末晶体。用作抗惊厥药、抗癫痫药

以果糖二丙酮氯磺酸酯为原料合成((3aS,5aR,8aR,8bS)-2,2,7,7-四甲基四氢-3aH-双([1,3]二氧杂环己烷基)〔4,5-b:4',5'-d]吡喃-3a-基)甲基氨基磺酸酯的一般步骤如下：在室温条件下，将30g果糖双丙酮、28ml吡啶和12.5g磺酰胺依次加入反应器中，缓慢加热至128-133°C，维持反应3小时。反应完成后，自然冷却至40°C，加入100ml甲基异丁基酮(MIBK)和48ml水，搅拌至温度降至20°C。随后，加入18.5g 50%氢氧化钠溶液，继续搅拌30分钟，分离有机相。向水相中加入54ml纯水，进行减压蒸馏，浓缩至30ml。用盐酸调节pH至6-7，冷却至0-5°C，搅拌结晶2小时，过滤，滤饼用少量纯净水洗涤，得到60g固体产物。粗产物干燥后重31g，收率为79.3%。将粗产物用35ml 95%乙醇加热至55°C溶解，加入0.5g活性炭脱色。在10°C下结晶2小时，过滤，于50°C或更低温度下干燥，得到28g托吡酯，收率为90.3%，液相纯度为98.54%。重复上述精制过程两次，每次使用32ml 95%乙醇，最终得到25.5g托吡酯，收率为91.1%，液相纯度为99.15%。

参考文献：

[1] Patent: CN106632530, 2017, A. Location in patent: Paragraph 0012; 0071; 0072

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