5-溴-4-甲基-2-(三氟甲基)吡啶

436799-32-5

74-88-4

1010422-51-1

在装有搅拌棒、温度计并用氮气冲洗的干燥250 mL三颈圆底烧瓶中，加入无水THF（16 mL，Aldrich，无抑制剂），随后加入N,N-二异丙胺（0.895 g，8.85 mmol，Aldrich，重新蒸馏99.95%纯净）。将搅拌的溶液冷却至-70℃后，缓慢滴加正丁基锂（3.54 mL的2.5 M己烷溶液，8.85 mmol），保持反应温度低于-60℃。所得溶液在-70℃下继续搅拌10分钟，随后升温至-20℃，然后迅速冷却至-90℃。缓慢滴加5-溴-2-（三氟甲基）吡啶（2 g，8.85 mmol）的无水THF（8 mL，Aldrich，无抑制剂）溶液，确保反应温度低于-85℃。将生成的橙色溶液在-90℃下搅拌40分钟。在另一装有搅拌棒、温度计并用氮气冲洗的干燥250 mL三颈圆底烧瓶中，加入无水THF（5 mL，Aldrich，无抑制剂），随后加入碘甲烷（5 mL，80 mmol）。将溶液冷却至-90℃后，通过套管缓慢加入预形成的锂化吡啶溶液，控制加入速率以保持接收烧瓶内反应温度低于-80℃。所得深色溶液在-90℃下继续搅拌15分钟（LCMS显示反应完成）。反应混合物用饱和NaHCO3水溶液淬灭，随后缓慢加入NH4Cl溶液（50 mL）并升温至室温。用EtOAc（2×50 mL）萃取有机相，合并的有机层依次用水（50 mL）和盐水（50 mL）洗涤，分离后用MgSO4干燥并过滤。真空浓缩得到1.68 g棕色油状物，通过短程真空蒸馏（45-46℃，约5 mmHg）纯化，得到5-溴-4-甲基-2-（三氟甲基）吡啶（0.289 g，14%收率）为黄色油状物（纯度>97%）。MS (M+H)+: 241.8, tR = 2.458 min（方法1）；1H NMR (CDCl3) δ 8.74 (1H, s), 7.56 (1H, s), 2.50 (3H, s)。

参考文献：

[1] Patent: WO2008/124610, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 45; 46

[2] Patent: WO2008/124614, 2008, A1. Location in patent: Page/Page column 37-38