CYT997

Lexibulin (CYT997, SRI-32007)作用于癌细胞系，是一种有效的microtubule（微管）聚合抑制剂，IC50为10-100 nM。Phase 2。

Target	Value
Microtubules (cancer cell lines)	10 nM-100 nM

CYT997(1 μM)处理A549细胞24小时，诱导微管快速重组，包括现有的微管网络遭破坏，及一些细胞质微管蛋白在菌斑处累积，导致细胞形态发生显著变化，包括粘附细胞丢失，细胞减少。CYT997作用于16种癌细胞具有毒性，IC50为作用于HepG2细胞的9 nM到作用于 KHOS/NP细胞的101 nM。CYT997有效作用于HCT15细胞, 具有多耐药机制Pgp(MDR 与CYT997破坏细胞微管蛋白相一致,CYT997有效抑制增殖，诱导细胞周期停滞，且诱导人骨髓细胞系(HMCLs)和原代MM细胞凋亡。

CYT997口服处理大鼠的半衰期(2.5 小时)比静脉注射半衰期(1.5小时)稍长, 绝对口服生物有效性为50% 到70%。CYT997口服处理给药携带 PC3移植瘤的小鼠，与Paclitaxel相比，更有效抑制肿瘤生长，这种作用存在剂量依赖性。CYT997也有效作用于携带小鼠乳腺癌4T1 细胞的同位模型，这种模型有些是抗Paclitaxel治疗的。CYT997按7.5 mg/kg剂量腹腔注射给药肝转移,在第6小时显著降低血流，与CA4P按100 mg/kg剂量处理的阳性对照作用程度相似。与在体外抗骨髓瘤活性一致，CYT997每天按15 mg/kg剂量处理激进型系统性骨髓性白血病小鼠模型，显著延长寿命。

在氮气保护下，将2-氯-5-甲基-N-[(1S)-1-吡啶-3-基丁基]嘧啶-4-胺（277 mg，1.0 mmol）、4-{[(乙基氨基)羰基]氨基}-3-甲氧基苯硼酸频哪醇酯（416 mg，1.3 mmol）、四（三苯基膦）钯（0）（116 mg，0.1 mmol）溶于甲苯-正丙醇（12 mL，体积比3:1）混合溶液中，加入2M碳酸钠水溶液（750 μL，1.5 mmol）。将反应混合物在100℃下剧烈搅拌加热17小时。反应完成后，冷却至室温，加入乙酸乙酯（25 mL）稀释，混合物依次用水（6×15 mL）、盐水（20 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥。减压浓缩除去溶剂，得到粗产物。粗产物通过柱色谱法纯化，使用二氯甲烷-甲醇-氨水（93:7:1，v/v/v）作为洗脱剂，得到目标产物（110 mg，收率57%）。1H NMR (CDCl3) δ 0.99 (t, 3H, J = 7.4 Hz, CH3), 1.18 (t, 3H, J = 7.2 Hz, CH3), 1.33-1.60 (m, 2H, CH2), 1.82-2.02 (m, 2H, CH2), 2.11 (s, 3H, Ar-Me), 3.25-3.39 (m, 2H, CH2), 3.87 (s, 3H, OMe), 4.80-4.96 (m, 2H, 2×NH), 5.26-5.36 (m, 1H, CH), 6.98 (br s, 1H, Ar-NHCONH), 7.22-7.28 (m, 1H, ArH), 7.67-7.72 (m, 2H, ArH), 7.83-7.88 (m, 1H, ArH), 8.05 (d, 1H, J = 0.8 Hz, ArH), 8.10 (d, 1H, J = 8.2 Hz, ArH), 8.47 (dd, 1H, J = 6.6, 1.8 Hz, ArH), 8.69 (d, 1H, J = 2.0 Hz, ArH)。

参考文献：

[1] Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2009, vol. 19, # 16, p. 4639 - 4642

[2] Patent: WO2005/54199, 2005, A1. Location in patent: Page/Page column 47-48; 65; 66;