生物活性Devimistat(CPI-613)是一种Lipoate类似物,在NCI-H460细胞系中抑制线粒体酶pyruvatedehydrogenase(PDH)和α-ketoglutaratedehydrogenase,干扰肿瘤细胞线粒体代谢。CPI-613可诱导胰腺癌细胞的凋亡。Phase2。靶点TargetValuePDH(NCI-H460cells)α-ketoglutaratedehydrogenase(NCI-H460cells)体外研究在体外,CPI-613对多种肿瘤细胞系,包括H460人肺癌细胞和Saos-2人肉瘤细胞,产生选择性毒性,EC50分别为120μM和120μM。CPI-613干扰H460癌细胞线粒体代谢,包括以时间和药物剂量依赖的方式抑制PDH复合物活性和细胞膜电位损失。此外,在H460人肺癌细胞和Saos-2人肉瘤细胞中,CPI-613(240μM)也会诱导凋亡性和非凋亡性细胞死亡。体内研究CPI-613(25mg/kg)在胰腺肿瘤细胞(BxPC-3)的人异种移植模型中具有有效的抗癌活性。同样的,CPI-613(10mg/kg)也会在H460人非小细胞肺癌小鼠模型中产生显著的肿瘤生长抑制作用。此外,CPI-613在预期治疗剂量范围内,在许多动物模型中产生很少,或没有副作用毒性,在小鼠体内具有100mg/kg的最大耐受剂量。
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