WVD-214

一、基本信息

• CAS：3026500‑20‑6

• 研发代号：VVD‑214、VVD‑133214、RO7589831

• 分子式：C₂₀H₂₁F₂N₃O₄S，分子量 437.46

• 外观：白色至类白色固体粉末

  

二、核心作用（靶点 + 机制 + 药效）

1. 靶点与活性

• 靶点：WRN（Werner 综合征 RecQ DNA 解旋酶）

• IC₅₀：0.13 μM（抑制 WRN ATP 酶活性）

• GI₅₀：HCT‑116（MSI 结直肠癌）0.043 μM；MSS 细胞活性极低

2. 作用机制（共价变构 + 合成致死，与 HRO761 不同）

1. 共价结合：分子中的乙烯砜基团不可逆结合 WRN C727 半胱氨酸；

2. 变构锁定：结合 D1/D2 结构域界面，永久锁定 WRN 无活性构象，阻断 ATP 水解与解旋酶功能；

3. 合成致死：仅在 MSI‑H/dMMR 肿瘤中，WRN 被抑制→DNA 复制叉崩溃、** 双链断裂（DSB）** 累积→核肿胀、染色体碎片化→癌细胞凋亡；对正常 / MSS 细胞几乎无毒。

3. 核心用途

• 适应症：MSI‑H/dMMR 实体瘤（结直肠癌、子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌等），尤其PD‑1/PD‑L1 耐药患者Vividion Therapeutics；

• 临床阶段：I 期（NCT06004245），单药或联合帕博利珠单抗Vividion Therapeutics；

• 研发归属：原罗氏（RO7589831），2025 年 6 月退回Bayer/Vividion继续开发。

三、与 HRO761（2869954‑34‑5）关键区别

• VVD‑214：共价不可逆、结合 C727、变构锁定、临床 I 期、Bayer/VividionVividion Therapeutics；

• HRO761：非共价可逆、结合 D1/D2 界面、不结合 C727、临床 I/Ib 期、诺华。

四、化工 / 工业定位

• 高端抗癌 API / 临床候选药物 / 科研工具分子；

• 生产：复杂有机合成→手性纯化→HPLC 精制→冻干；由医药 CDMO 定制生产。