KT474

一、基本信息

• CAS：2432994‑31‑3

• 研发代号：KT‑474、SAR444656、KYM‑001

• 分子式：C₃₃H₃₁N₇O₅S₂，分子量 669.77

• 外观：白色粉末（冻干制剂）

• 剂型：口服片剂 / 胶囊

  

  KT-474

二、核心作用（靶点 + 机制 + 药效）

1. 靶点

• 靶点：IRAK4（白介素‑1 受体相关激酶 4）

• 通路：TLR/IL‑1R → Myddosome → IRAK4（先天免疫核心信号轴）

• 角色：IRAK4 兼具激酶活性 + 支架蛋白功能，驱动炎症因子风暴Kymera Therapeutics, Inc.

2. 作用机制（PROTAC 降解，非单纯抑制）

1. 双功能分子：一端结合IRAK4，另一端结合 E3 连接酶CRBN；

2. 三元复合物：KT‑474‑CRBN‑IRAK4，诱导 IRAK4泛素化；

3. 蛋白酶体降解：IRAK4 被彻底清除（降解率≥90%），同时阻断其激酶 + 支架双重功能；

4. 下游阻断：抑制 TLR/IL‑1R 介导的NF‑κB、MAPK活化，减少IL‑1β、TNF‑α、IL‑6、IL‑8等炎症因子释放。

3. 关键药效

• 降解效力：血液中 IRAK4 平均降解率98%（50–200 mg QD）；

• 细胞活性：抑制 R848 诱导的 IL‑8 释放，IC₅₀≈1 nM，优于传统 IRAK4 激酶抑制剂；

• 体内抗炎：银屑病模型中显著降低耳肿胀，疗效媲美局部激素。

三、核心用途（临床阶段 + 适应症）

• 适应症：

• 化脓性汗腺炎（HS）：II 期（NCT06028230）Kymera Therapeutics, Inc.；

• 特应性皮炎（AD）：II 期（NCT06058156）Kymera Therapeutics, Inc.；

• 潜在扩展：银屑病、类风湿关节炎、MYD88 突变淋巴瘤。

• 临床阶段：II 期（2026），口服每日一次，安全性良好Kymera Therapeutics, Inc.。

• 研发方：Kymera Therapeutics（原研）+ 赛诺菲（全球权益）Kymera Therapeutics, Inc.。

四、与传统 IRAK4 抑制剂的区别

• KT‑474（PROTAC 降解）：彻底清除 IRAK4，阻断激酶 + 支架功能，药效更强、持久，耐药风险低Kymera Therapeutics, Inc.；

• 传统抑制剂（如 PF‑06550833）：仅抑制激酶活性，支架功能保留，药效有限（Imax≈51%），易耐药。

五、化工 / 工业定位

• 高端医药 API / 临床候选药物，非工业原料；

• 生产：复杂有机合成→手性纯化→HPLC 精制→制剂灌装；由医药 CDMO 定制生产。