NX-5948

一、基本信息

• CAS：2649400‑34‑8

• 研发代号：NX‑5948、Bexobrutideg、BTK‑IN‑24

• 分子式：C₄₂H₅₄N₁₂O₅，分子量806.96

• 外观：白色粉末；口服有效、可穿透血脑屏障

• 研发方：Nurix Therapeutics；2026‑06‑08 罗氏获得全球权益

二、核心作用（靶点 + 机制 + 优势）

1. 靶点

• 靶点：BTK（Bruton 酪氨酸激酶）——B 细胞受体（BCR）信号核心，调控 B 细胞活化、增殖、分化及抗体产生Nurix。

• 表达：B 细胞、肥大细胞、巨噬细胞、中枢神经系统 B 细胞。

2. 作用机制（PROTAC 降解，非抑制）

1. 双功能分子：一端结合BTK，另一端结合 E3 连接酶CRBN。

2. 三元复合物：NX‑5948–CRBN–BTK，诱导 BTK泛素化。

3. 蛋白酶体降解：BTK 被彻底清除（降解率 > 95%），同时消除激酶活性 + 支架功能Nurix Therapeutics, Inc.。

4. 下游阻断：抑制 BCR、FcεRI、TLR 通路，减少NF‑κB、MAPK活化及IL‑6、TNF‑α、IgE等炎症因子 / 抗体Nurix Therapeutics, Inc.。

3. 关键优势（对比传统 BTK 抑制剂）

• 克服耐药：对野生型 BTK及 **BTK 抑制剂耐药突变（C481S/T/M）** 均有效Nurix。

• 功能全面：同时阻断激酶 + 支架功能，抑制更彻底Nurix Therapeutics, Inc.。

• 中枢活性：可透血脑屏障，用于中枢淋巴瘤 / 白血病Nurix。

• 催化效率：低浓度即可降解大量 BTK，药效持久。

三、主要用途（适应症 + 临床阶段）

1. 血液肿瘤（临床 II 期）

• 慢性淋巴细胞白血病（CLL）：关键 II 期，对BTK 抑制剂耐药 / 中枢受累患者高效Nurix。

• 华氏巨球蛋白血症（WM）：I/Ib 期，客观缓解率高Nurix。

• 非霍奇金淋巴瘤（NHL）：I/Ib 期，含套细胞淋巴瘤（MCL）Nurix。

2. 自身免疫 / 炎症（临床 I/II 期）

• 慢性自发性荨麻疹（CSU）：II 期，抑制肥大细胞 / 嗜碱性粒细胞活化Nurix Therapeutics, Inc.。

• 特应性皮炎、类风湿关节炎：I 期，强效抗炎。

• 噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）：临床前，抑制细胞因子风暴。

四、化工 / 工业定位

• 高端医药 API / 临床候选药物，非工业原料；

• 生产：复杂有机合成→手性纯化→HPLC 精制→制剂；由 CDMO 定制生产。