Relacorilant

一、药理核心作用（分子机制）

1. 竞争性阻断外周糖皮质激素受体 GR

   与体内皮质醇竞争性结合细胞浆 GR，阻止皮质醇 - 受体复合物入核，抑制下游促存活、抗炎、促增殖基因（SGK1、DUSP1）转录，抵消过量皮质醇的病理效应。

2. 高度受体选择性（核心化工药效优势）

   仅靶向 GR，几乎不结合孕酮受体 PR、盐皮质激素 MR、雄激素 AR；对比米非司酮（非选择性 GR 拮抗剂），无子宫内膜增生、异常出血、严重 HPA 轴过度激活副作用，安全性大幅提升。

3. 组织选择性：主要作用外周，极少穿透中枢垂体

   对下丘脑 - 垂体 HPA 轴抑制弱，用药后 ACTH、皮质醇仅轻度升高，避免肾上腺危象风险，是新一代选择性 GR 调节剂（SGRA）标志性分子。

二、已获批临床用途（抗肿瘤，2026 年 FDA 正式批准）

铂耐药卵巢癌一线化疗增敏药物

1. 肿瘤高表达 GR，内源皮质醇会激活 GR 通路，抑制化疗诱导癌细胞凋亡，给肿瘤形成 “激素保护屏障”；

2. Relacorilant 阻断 GR，解除皮质醇的抗凋亡作用，恢复紫杉醇促肿瘤凋亡通路，显著延长患者总生存期（中位 OS 16 个月 vs 单药 11.9 个月），客观缓解率 36.9%；

3. 口服给药，化疗前后短期服用，无需肿瘤生物标志物筛选，适用全部符合指征患者。

三、在研内分泌适应症（III 期临床申报阶段）

内源性库欣综合征（皮质醇增多症）治疗

1. 阻断外周组织 GR，降低过量皮质醇介导的糖异生、血管升压、脂肪堆积；

2. III 期临床证实：显著改善血压、糖化血红蛋白、体重，适配合并糖尿病、难治性高血压的库欣患者；

3. 区别传统手术 / 类固醇合成抑制剂，不直接抑制肾上腺皮质激素合成，仅阻断激素下游作用通路。

四、精细化工行业定位与工业作用

1. 高端创新药 API（核心化工产品）

• 全合成多步杂环构建原料药，含手性中心（4aR 构型）、氟取代芳环、吡唑磺酰胺、三氟甲基吡啶药效片段；

• 生产环节用途：作为终末原料药制成口服软胶囊（25mg/100mg 规格）；

• 杂质管控严苛：手性异构体、磺酰基副产物、氟代杂质、重金属均需药物级限度控制。

2. 药物筛选工具化合物（科研化工试剂）

• GR 靶点细胞水平拮抗剂阳性对照药；

• 用于糖皮质激素通路、肿瘤微环境、内分泌代谢机制研究；

• 构效关系（SAR）研究模板，衍生新一代选择性 GR 抑制剂。

3. 合成砌块参考骨架

五、结构带来的化工 / 药效关键优势

1. 三氟甲基、氟苯：提升分子脂溶性、口服生物利用度、代谢稳定性；

2. 吡唑磺酰胺：强氢键结合位点，增强与 GR 蛋白口袋亲和力；

3. 手性六氢异喹啉稠环：锁定分子空间构象，实现 GR 高选择性；

4. 外周组织靶向特性：降低中枢激素干扰，拓宽安全治疗窗口。