2375019-75-1 (S)-1-(3,6-二溴吡啶-2-基)-2-(3,5-二氟苯基)乙-1-胺乙酰D-亮氨酸盐 新品

二、理化性质

1. 外观：白色至类白色结晶粉末，晶型规整，易过滤、重结晶纯化

2. 手性核心指标

• 手性中心 1 位 S 构型，光学纯度 ee≥99.9%；非对映体纯度 dr≥99.8%

• R 构型对映体为工艺关键杂质，本盐依靠溶解度差异实现高效分离

3. 溶解性

• 易溶：甲醇、乙醇、二氯甲烷、DMF、DMSO

• 微溶：乙酸乙酯、异丙醇

• 难溶：甲基叔丁基醚、水、正己烷（重结晶提纯核心特性）

4. 稳定性

• 常温密封避光干燥稳定；

• 遇稀无机酸可解离出纯 (S)- 手性胺游离碱；浓强碱、高温会造成手性中心差向异构，生成无效 R 构型杂质；

• 强氧化剂会破坏芳环溴取代基，产生脱溴杂质。

5. 纯度规格

• 工业化拆分级：≥98% HPLC；

• 新药申报级：≥99.0% HPLC，单一未知杂质＜0.1%。

三、成盐原理与工艺核心价值

1. 成盐逻辑

   消旋胺（S/R 混合）与单一手性拆分剂乙酰 - D - 亮氨酸发生 1:1 酸碱中和，生成两种溶解度差异巨大的非对映盐：

• 目标产物：本品 (S)- 胺・乙酰 - D - 亮氨酸盐，在醇 / 醚混合溶剂中难溶析出结晶；

• 杂质盐：(R)- 胺・乙酰 - D - 亮氨酸盐，高溶解度留在母液，一次重结晶即可大幅提升 ee 值。

1. 不可替代工艺作用

   整条来那卡帕韦路线唯一低成本规模化获得高光学纯 (S)- 手性胺的精制步骤；无本品拆分工艺，无法得到符合 FDA 申报标准的单一 S 构型胺片段，无法完成后续三环羧酸酰胺缩合。

四、来那卡帕韦完整合成产业链定位

1. 上游：消旋二溴吡啶二氟苯基乙胺、乙酰 - D - 亮氨酸拆分试剂；

2. 本品层级：手性精制关键中间体，负责提纯整条路线核心手性胺药效片段；

3. 下游：解离得到高 ee 纯 S 胺，用于和三环氟代吡唑羧酸缩合搭建药物完整长链骨架。

五、核心化学反应特性

1. 酸解解离：稀盐酸 / 柠檬酸低温处理，盐解离分层，有机相得到高纯度 S 手性胺，水相回收乙酰 - D - 亮氨酸拆分剂循环套用，降低工业化成本；

2. 酰胺缩合：解离后的游离伯胺，可与三环羧酸经 EDCI/CDI 活化发生酰胺键合，全程不破坏手性 S 构型；

3. 手性稳定性：中性、弱酸性低温环境构型稳定；强碱加热极易消旋生成无活性 R 异构体。

六、两大行业应用场景

1. 来那卡帕韦原料药工业化手性精制专用物料

   吉利德原研专利指定拆分工艺中间体，公斤、百公斤级批量用于长效抗艾新药中试与商业化 CDMO 生产，解决消旋胺手性分离难点；

2. 药物质量研究杂质对照品

   作为工艺手性杂质对照品，用于来那卡帕韦原料药手性 HPLC 定性定量，配套 FDA/EMA 欧美新药申报全套图谱资料。

七、储存、安全与管控

1. 储存条件：2–8℃低温密封、避光干燥保存；隔绝强碱、氨水、高温热源，防止手性消旋、盐分解；

2. 操作防护：低毒结晶固体，粉尘禁止吸入；全程通风橱操作，佩戴丁腈手套、防尘口罩、护目镜，接触皮肤大量清水冲洗；

3. 管控类别：普通含溴氟杂环医药中间体，非易制毒、非精神管制化学品，仅抗病毒新药研发、原料药 CDMO 企业采购使用。