达格列净一水丙二醇 960404-48-2

一、基础化学标识

1. CAS 号：960404-48-2

2. 标准英文全称

   (2S,3R,4R,5S,6R)-2-[4 - 氯 - 3-(4 - 乙氧基苄基) 苯基]-6-(羟甲基) 四氢吡喃 - 3,4,5 - 三醇・(S)-1,2 - 丙二醇・一水合物

3. 研发代号：BMS-512148

4. 络合配比：达格列净游离分子 : (S)-1,2 - 丙二醇：水 = 1:1:1 结晶共晶

5. 分子式：C21H25ClO6·C3H8O2·H2O = C24H35ClO9

6. 分子量：502.98

二、分子结构说明

1. 药效母核（达格列净糖苷）

• 六元吡喃葡萄糖环（全固定手性：2S,3R,4R,5S,6R）；

• 芳环片段：4 - 氯 - 3-(4 - 乙氧基苄基) 苯基（SGLT2 结合关键疏水基团）；

• 糖环多羟基，极性强，是抑制肾脏葡萄糖重吸收的核心结构。

2. 结晶辅分子

• (S)-1,2 - 丙二醇：通过氢键与糖苷羟基形成稳定晶体；

• 1 分子结晶水，三者共同构成药用稳定晶型；

  游离达格列净油状、稳定性差，丙二醇一水合物是唯一上市药用晶型 API。

三、理化性质

• 外观：白色至类白色结晶粉末，无吸湿性

• 熔点：74～78 ℃

• 比旋光度：\([\alpha]_D^{20}=+17^\circ\sim+25^\circ\)（c=1，氘代氯仿）

• 溶解性

• 微溶于甲醇、乙醇、DMSO、氯仿；

• 几乎不溶于水、烷烃、MTBE；

• 稳定性

1. 常温干燥密封稳定；避光 2～8℃长期储存；

2. 酸碱下糖苷键易水解断裂，生成葡萄糖与芳基杂质；

3. 高温易脱去结晶水、丙二醇，转化为无定形游离达格列净；

• 原料药标准：HPLC≥99.5%，单一未知杂质＜0.05%，手性杂质严控 ICH 限度

四、工业化结晶制备工艺

1. 甲醇溶解游离达格列净，稀盐酸调中性；

2. 加入 **(S)-1,2 - 丙二醇 **，室温氢键络合；

3. 降温 0℃投入晶种，缓慢滴加正己烷析晶；

4. 低温过滤、乙醇洗涤、35℃真空干燥，得到一水丙二醇共晶 API。

   优势：晶体粒度均匀、纯度高、储运稳定，直接用于片剂制剂。

五、核心药理机制（SGLT2 抑制剂）

1. 选择性抑制肾脏近端小管钠 - 葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）；

2. 阻断肾脏葡萄糖重吸收，多余糖分直接从尿液排出（尿糖排泄）；

3. 不依赖胰岛素降糖，同时减重、降压、护心肾。

六、临床适应症

1. 2 型糖尿病单药 / 联合降糖；

2. 射血分数降低慢性心衰（HFrEF），降低心血管死亡风险；

3. 慢性肾脏病（CKD），延缓肾功能衰退；

4. 规格：片剂等效 10mg 达格列净（对应一水丙二醇原料药约 12.3mg）。

七、产业链上下游关键中间体

1. 上游手性糖中间体：2,3,4,6 - 四 - O - 三甲基硅基 - D - 葡萄糖内酯；

2. 芳基片段：4 - 氯 - 3-(4 - 乙氧基苄基) 溴苯；

3. 偶联：有机金属加成构建 C - 糖苷键；

4. 脱硅保护得到游离达格列净；

5. 最终络合 (S)- 丙二醇 + 结晶水得到本品 API。

八、安全与储运

1. 储存：密封避光干燥，长期 2～8℃冷藏；严禁高温、强酸强碱环境；

2. 操作：低刺激性，通风橱操作，佩戴手套护目镜；

3. 废液：含糖苷有机废液集中回收，避免强酸水解污染。