头孢唑兰中间体——6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪

简述

头孢唑兰是第四代注射用头孢菌素，抗菌谱包括好氧性革兰阴性菌和革兰阳性菌及多数厌氧菌，用于治疗敏感菌引起的败血症、外伤感染，呼吸系统、泌尿系统、腹腔、盆腔内化脓性炎症，眼科和耳鼻喉科炎症等。该药物由日本武田制药公司开发，1995年上市[1]。6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪是合成头孢唑兰的重要中间体，常温常压下表现为浅黄色粉末。

合成工艺

以马来酸酐为起始原料，经缩合、氯化、氨解、关环等步骤可以合成6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪，以下是各步合适的反应条件[2]。

（1）合成马来酰肼的合适条件为：以硫酸作反应介质，马来酸酐与水合肼的摩尔比为1:1.1，反应温度105℃，反应时间13.5h，以水作洗脱溶剂，50℃干燥产品，产品纯白色，测得马来酰肼的熔点为298-300℃，收率91％。

（2）合成3，6-二氯哒嗪的合适条件为：马来酰肼与三氯氧磷的物质的量之比为1:18，反应温度125℃，反应时间4h，以二氯甲烷与甲醇的体积比为10:1的溶液作展开剂检测反应终点，反应液倒入冰水中淬灭，并加25％-28％的氨水调溶液PH为8左右，以二氯甲烷或氯仿萃取溶液，以正己烷作重结晶溶剂，产品白色细针羽状，熔点为67-70～C，收率82％。

（3）合成3-氨基-6.氯哒嗪的合适条件为：原料摩尔比为：3，6-二氯哒嗪：氯化铵：氨水=1:1:3，反应温度105℃，反应时间17h，氨水质量分数15％，无氧环境，压力为0.45MPa，冷却至室温约25℃，以水作洗脱溶剂，产品为黄白色针状晶体，产品熔点为210-213℃，收率为88％。

（4）合成6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪的合适条件为：原料3-氨基-6-氯哒嗪与氯乙醛的摩尔配比为1:2.5，乙醇作反应溶剂，反应温度80℃，反应时间3.5h，TLC展开剂甲醇和二氯甲烷体积比为1:10，检测反应终点。加碳酸氢钠固体调溶液PH为偏碱性约7-7-5，以乙酸乙酯萃取溶液，产品为浅黄色固体，产品熔点107-109℃，收率为91.5％。

有关研究

采用Pd/C催化剂在排除扩散影响的条件下，研究常压下6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪氢解脱卤合成咪唑并[1,2-b]哒嗪的反应动力学，通过空白试验消除催化剂及溶剂对吸氢量的影响，以吸氢量来表征反应程度。试验测定了反应温度，pH值对反应速率的影响。研究结果表明，在试验条件下，6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪氢解脱卤反应对6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪表现为零级，反应表观活化能为44.8kJ/mol。指前因子为7.68×10⁴mol·L^-1·min^-1。pH值为8时有利于反应进行[3]。

参考文献

[1]杨建刚,李淑丽,杨哲军.第四代头孢菌素——头孢唑兰[J].齐鲁药事, 2005.DOI:CNKI:SUN:SDYG.0.2005-07-039.

[2]辛蕾.6-氯咪唑并【1,2-b】哒嗪的合成研究[D].青岛科技大学,2012.DOI:10.7666/d.y2178874.

[3]王首英,孙成辉,高世豪,等.6-氯咪唑并[1,2-b]哒嗪氢解脱卤反应动力学研究[J].精细化工中间体, 2006, 36(1):34-37.DOI:10.3969/j.issn.1009-9212.2006.01.011.