介绍
3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐的化学式为C4H6ClN3，外观为白色固体粉末。它的分子结构包含一个 1,2,4 - 三唑环，环上的 1 位连接甲基，3 位连接氯甲基，并且以盐酸盐的形式存在。
图一 3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐
合成
向反应烧瓶中加入（1-甲基-1H-[1,2,4]三唑-3-基）甲醇50.0g（0.442mol）和100mL甲苯，搅拌溶解，温度控制010，逐滴加入亚硫酰氯60.7g（0.510mol），加热至110~120℃，绝缘反应，冷却至0~5℃，结晶2小时，过滤，干燥，得到70.9g 3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐，纯度100.0%，收率95.4%[1]。
图二 3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐的合成
将N-甲基甲酰肼（17.21g，0.23mol）和28ml甲醇和甲醇钠（1.24g，0.023mol）放入500ml三颈烧瓶中，加热至70°C，滴加氯乙腈（69.46g，0.92mol），滴加后保温2-5h，检测原料反应完全后，加入冰醋酸（1.38g，0.023mmol），搅拌0.5h，然后浓缩反应溶液至无流动。冷却至约10°C，滴加三氯氧磷（214.35g，1.38mol），加入后，将体系加热至100°C并保持3小时，反应完成后，用30%氢氧化钠溶液将反应溶液的pH值调节至7~8左右。加入150ml二氯甲烷进行萃取，水层用50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机层。用无水硫酸钠干燥后，浓缩得到黄色油状粗产物，然后加入异丙醇的盐酸溶液形成盐，然后过滤并干燥，得到31.68g淡黄色固体产物3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐。HPLC检测产品的纯度为99.12%，收率为82%[2]。
图三 3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐的合成2
闭环反应：当配备温度计、冷凝管时，搅拌均匀后加入氯仿200mL、36g（0.3mol，1.0eq）氯乙酰胺、甲基肼硫酸盐57g（0.4mol，1.5eq），加入0.070g（0.41mmol）对甲苯磺酸，然后缓慢加热至50°C，搅拌至反应结束约4小时，冷却至室温后滴加50mL 2mol/L盐酸，室温搅拌2小时，然后用饱和碳酸钠溶液将pH值调节至6-7，水层用氯仿（100mL×2）萃取，合并有机相，无水硫酸钠和活性炭。加入并搅拌6小时。在冰水浴条件下滴加盐酸乙醇溶液，得到白色沉淀3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐，过滤并干燥成品。收率为65%[3]。
图三 3-(氯甲基)-1-甲基-1H-1,2,4-三唑盐酸盐的合成3
参考文献
[1]Current Patent Assignee: HANGZHOU GUORUI BIOTECHNOLOGY CO LTD - CN115466227, 2022, A
[2]Current Patent Assignee: HANRUI PHARMACEUTICAL JINGMEN - CN115109004, 2022, A
[3]Current Patent Assignee: ZHEJIANG UNIVERSITY OF SCIENCE AND TECHNOLOGY - CN115403534, 2022, A