概述
线粒体是一个十分重要但是目前被忽视的潜在治疗靶标，由于其基因组复制和组成方式较为独特，使线粒体容易受到生物毒性物质损害。线粒体功能损伤主要包括氧化性损伤，钙稳态失衡和ATP合成破坏[1]。 SKQ1溴化物化学名称为(10-(4,5-二甲基-3,6-二氧代环己-1,4-二烯-1-基)癸基)三苯基溴化鏻，分子式与分子量分别为C36H42BrO2P，617.62，是一种小分子线粒体抗氧化剂，具有抗氧化性能，能够中和过氧化物自由基，减少氧化应激对组织和细胞的损伤。一般情况下，SKQ1溴化物表现为棕色粉末，广泛用于抗衰老、改善皮肤功能、愈伤等领域的研究和应用。
关键中间体的合成
靶向抗氧化剂SKQ1溴化物的合成工艺中，2,3-二甲基对苯醌是重要的中间体物质。因此，高质高效的合成该物质为产业化合成线粒体抗氧化剂SKQ1提供原料基础，具有重要意义。文献报道的2,3-二甲基对苯醌的合成包括如下步骤[2]：
（1）将2,3-二溴-5,6-二甲基对苯醌溶于冰醋酸中，加入还原铁粉，室温搅拌1小时后升温回流反应5小时；
（2）冷却后，将反应混合物过滤并将滤液中的溶剂减压蒸除，回收的冰醋酸可以回收再利用，粗产物用乙醇溶解后用5%氢氧化钠水溶液调PH值至9，通入空气流，直到混合物变成深蓝色，TLC监测反应完毕；
（3）将反应混合物用10%HCl酸化至pH为4，减压下蒸除大部分乙醇，然后用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，旋干溶剂得到油状粗产品，回收乙酸乙酯，粗产物通过硅胶快速柱纯化得到淡黄色油状产物。
通过上述步骤可以实现SKQ1溴化物中间体2,3-二甲基对苯醌，还具有溶剂重复再利用，节约生产成本等优点。
有关研究
为了观察线粒体靶向抗氧化剂SKQ1溴化物对急性肾损伤小鼠的保护作用及机制，以 24只8周龄健康雄性C57BL/6小鼠为实验材料，将其随机分为对照组、SKQ1溴化物组、LPS组、LPS+SKQ1溴化物组，每组6只。采用腹腔注射脂多糖(LPS)10 mg/kg制备小鼠急性肾损伤模型，以生理盐水作为对照，SKQ1溴化物组腹腔注射 0.2 mg/kg的SKQ1溴化物(溶解于10%DMSO、40%PEG300、5%Tween-80和45%生理盐水)，LPS+SKQ1溴化物组于造模前24 h予SKQ1溴化物预处理，LPS腹腔注射24 h后处死小鼠并保留各组血液及肾脏。苏木精-伊红(HE)染色法观察肾脏损伤程度，并通过Paller评分法量化比较；采用全自动生化分析仪测量血清肌酐(SCr)和尿素氮(BUN)；RT-qPCR法检测肾脏组织中炎症因子mRNA变化，如白细胞介素(IL)-1β、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α；酶联免疫吸附试验(ELISA)检测肾脏组织氧化应激标志物水平，包括谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)、超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)；免疫印迹法检测凋亡途径相关蛋白Bcl-2、Bax、Cleaved Caspase-3蛋白表达；采用电子显微镜观察各组小鼠肾小管线粒体结构。
结果 与对照组比较，LPS组小鼠肾脏病理损伤加重，肾脏损伤评分、SCr、BUN水平升高,肾组织中IL-1β、IL-6、TNF-α mRNA水平升高，Bax、Cleaved Caspase3蛋白表达升高，Bcl-2表达降低，GPx 及SOD活性降低，MDA含量升高(P均<0.05)；线粒体肿胀增大、线粒体嵴断裂及空泡形成。与LPS组比较，LPS+SKQ1溴化物组小鼠肾脏病理损伤减轻，肾脏损伤评分、SCr、BUN水平降低，肾脏组织IL-1β、IL-6、TNF-α mRNA表达量降低，Bax、Cleaved Caspase-3蛋白表达降低，Bcl-2表达升高，GPx、SOD活性升高，MDA含量降低(P均<0.05)；线粒体肿胀、线粒体嵴断裂及空泡化减轻。也就是说，SKQ1溴化物预处理可保护脂多糖所致小鼠急性肾损伤，其机制可能是通过减少炎症反应、调节细胞异常凋亡、降低氧化应激水平以及维持线粒体正常形态来实现的[3]。
参考文献
[1]贺凯,杨勇,李树平,等.线粒体功能损伤及靶向线粒体的抗氧化和抗癌药物研发进展[J].中国新药与临床杂志, 2014, 33(8):6.DOI:CNKI:SUN:XYYL.0.2014-08-001.
[2]谢同,张建军.一种靶向抗氧化剂SKQ1中间体2,3-二甲基-对苯醌的合成方法.CN201911327978.8.
[3]万雨涵,杨定平.线粒体靶向抗氧化剂SKQ1对脂多糖所致急性肾损伤小鼠的保护作用及机制[J].山东医药, 2024, 64(34):38-42.DOI:10.3969/j.issn.1002-266X.2024.34.009.