背景技术
卡博替尼(Cabozantinib、XL184、BMS-907351),化学名N-(4-{[6,7-双(甲氧基)喹啉-4-基]氧基}苯基)-N' -(4-氟苯基)环丙烷-1,1-二甲酰胺，一种由美国Exelixis生物制药公司开发的新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂,于2012年11月获得FDA批准上市,用于不可手术切除的恶性局部晚期或转移性甲状腺髓样癌(MTC)的治疗,随后又获FDA批准用于晚期肾细胞癌、肝癌的治疗。CN103459373A中报道了采用1-[(4-氟苯基)氨基甲酰基]环丙烷羧酸先氯化后,再与4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺缩合得到游离碱,再与L-苹果酸成盐得到L-苹果酸卡博替尼。其中，4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺是其关键中间体，因此，找到一种较优的的生产该中间体的方法尤为重要。
合成方法
方法一：
步骤一:在反应瓶中加入1L二氯甲烷,加入150g 6,7-二甲氧基-4-羟基喹啉和100g三乙胺,在0~10℃滴加150g对甲苯磺酰氯与100ml二氯甲烷溶液。反应完毕后,分液，用碳酸氢钠溶液洗涤二氯甲烷层,浓缩、析品、过滤、烘干,得到260g中间体1,收率为99%。
步骤二:向反应瓶中加入1L DMF,加入250g中间体1,120g碳酸钾和100g对氟硝基苯,升温100℃反应。反应完毕后,浓缩溶液,将反应液加入水中;过滤、水洗、烘干,得到202g中间体2,收率为91%。
步骤三:向高压釜中加入500ml甲醇,加入100g中间体2和25g雷尼镍,升温30℃反应10个小时;降至室温,压滤、浓缩、析晶、过滤、烘干,得到86g中间体3为4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺,收率为95%[1]。
![4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺反应路线一](/NewsImg/2025-05-13/6388275021894773546207682.jpg "4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺反应路线一")
方法二：
将500.0g 4-氯-6,7-二甲氧基喹啉、292.8g对氨基苯酚和451.5g叔丁醇钾加入2500mL二甲基亚砜中,升温至90~100℃反应,反应4h后,降温,加入2500mL纯化水,降温至20~30℃,搅拌1~2h,过滤,用4~6V纯化水淋洗,滤饼于50±5℃真空干燥至恒重,得到4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺619.2g,HPLC纯度99.60%,收率93.5%,最大单杂0.25%[2]。
![4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺反应路线二](/NewsImg/2025-05-13/6388274968765970486188307.jpg "4-[(6,7-二甲氧基喹啉-4-基)氧基]苯胺反应路线二")
参考文献
[1]南京法恩化学有限公司. 一种卡博替尼的制备方法:CN201910383810.2[P]. 2019-09-17.
[2]江苏先声药业有限公司,先声药业有限公司. 一种卡博替尼或其盐的制备方法:CN201911302056.1[P]. 2021-06-18.