背景技术
奥贝胆酸(OCA)属法尼醇X受体激动剂,能够选择性激活胆汁酸核受体FXR。临床前和临床研究提示,其具有较好的抗胆汁淤积、抗炎症和抗纤维化的作用。奥贝胆酸是一种半合成的初级胆汁酸鹅去氧胆酸(CDCA)的类似物，其合成起始原料鹅去氧胆酸的纯度难以保证。胆酸类化合物的合成复杂性,以及合成各步中间体的相似性,导致其部分残留杂质极难纯化，其中残留的中间体KLCA对后续步骤影响较大,而且大部分市场购买和目前工艺合成的奥贝胆酸中间体中KLCA的含量高达5%左右,以致衍生反应到最终奥贝胆酸产品时,KLCA及其衍生杂质均很难纯化和除去，所以需要在中间体的制备过程中就严格控制杂质含量，以便使得终产品中KLCA及其衍生杂质能够控制在0.15%以下,以达到药品质控标准。奥贝胆酸中间体-3即3a-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5B-胆烷酸作为奥贝胆酸合成的重要中间体,其良好的纯度对保证最终活性化合物奥贝胆酸的纯度具有十分重要的意义。
现有技术中对奥贝胆酸中间体-3的纯化有用乙酸乙酯进行纯化的,然而对很多杂质和杂质KLCA无法达到预期效果。因此,目前奥贝胆酸中间体-3的纯化方法仍有待改进。
纯化方法
原材料：奥贝胆酸中间体-3(纯度95%左右,检测KLCA含量4.2%左右),自制;乙醇(工业药用级);水(纯化水);活性炭(工业药用级)。分析测试仪器:Agilent 1260 HPLC带ELSD380检测器；色谱柱:Thermo BDS C18(4.6X150mm,5um),004THE001
操作步骤：在装有搅拌机、温度计、滴液漏斗的100ml三口烧瓶中,加入药用乙醇40ml和10ml纯化水,于搅拌下加入奥贝胆酸中间体-3粗品10g,加热搅拌回流至溶清,加入活性炭0.5g,搅拌15分钟,趁热过滤去除活性炭。滤液放置在装有搅拌机、温度计、滴液漏斗的100ml三口烧瓶中,于加热搅拌回流下,用滴液漏斗慢慢加入纯化水约15ml到烧瓶中,保温搅拌15分钟后,继续搅拌，缓慢降温,降温至70℃时加入晶种,继续搅拌降温至25℃,过滤出固体,使用少量乙酸乙酯洗涤,45℃干燥12h,得到6.8g纯化产品,收率68%,产品奥贝胆酸中间体-3纯度99.7%,其中KLCA杂质含量为0.29%[1]。
参考文献
[1]中美华世通生物医药科技(武汉)有限公司. 奥贝胆酸中间体的纯化方法:CN201510999011.X[P]. 2017-07-04.