介绍
3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌（3,3',5,5'-Tetra-tert-butyldiphenoquinone, DPQ）是一种具有特定芳香环结构的醌类化合物，其分子结构包含两个苯醌单元，且在3,3',5,5' 位各连接一个叔丁基基团。分子式为C₂₆H₃₆O₂，分子中的叔丁基赋予其较强的脂溶性，醌基（C=O）则使其具备氧化还原活性。常温下为黄色结晶性粉末，难溶于水，易溶于有机溶剂（如 DMSO、乙醇、丙酮）。
3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌
抑制细胞死亡信号通路
3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌作为聚腺苷二磷酸核糖聚合酶-1（PARP-1）的特异性抑制剂，通过与PARP-1的催化结构域结合，抑制其酶活性，从而减少腺苷二磷酸核糖（ADPR）的生成。它在活性氧（ROS）诱导的延迟细胞死亡中通过抑制PARP-1/ADPR/TRPM2信号轴实现。
抑制TRPM2通道激活
H₂O₂等ROS可激活PARP-1，促使其催化生成ADPR，而ADPR是TRPM2通道的内源性激活剂。DPQ通过抑制PARP-1活性，减少 ADPR生成，进而阻断TRPM2通道的开放。在SH-SY5Y细胞中，10–30 μM DPQ预处理可显著抑制H₂O₂诱导的延迟细胞死亡（细胞死亡率降低约40%），效果与PARP-1抑制剂PJ34类似，但弱于TRPM2 特异性抑制剂2-APB。此外，DPQ可减少H₂O₂诱导的细胞内锌离子浓度（[Zn²⁺]i）升高，抑制溶酶体锌离子释放和线粒体锌离子积累。
阻断溶酶体-线粒体锌离子信号轴
H₂O₂可导致溶酶体膜通透性增加，释放锌离子至胞质，而3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌预处理可维持溶酶体完整性，表现为LysoTracker荧光强度恢复（减少约35%），并抑制组织蛋白酶B的胞质扩散。它通过抑制TRPM2通道，减少线粒体锌离子过载（RhodZin3荧光强度降低约50%），进而缓解线粒体碎片化（形态因子恢复至对照组的 80%）和ROS生成（MitoROS减少约 60%）。在巴佛洛霉素（bafilomycin）诱导的溶酶体功能障碍模型中，DPQ可阻断线粒体锌离子积累和功能异常，证实其对 “溶酶体 - 线粒体”信号轴的调控作用。
干扰PKC/NOX介导的ROS正反馈
3,3',5,5'-四叔丁基-4,4'-联苯醌与PKC抑制剂Gö6983、NOX抑制剂GKT137831均可抑制H₂O₂诱导的胞质ROS生成（DCFH-DA荧光降低约70%），且联合使用时效果叠加。这表明DPQ通过抑制PARP-1/ADPR/TRPM2通路，间接削弱PKC/NOX介导的ROS再生，打破“ROS-TRPM2-锌离子-线粒体ROS”的正反馈循环。在TRPM2过表达的HEK293细胞中，它与TPEN（锌离子螯合剂）联用可完全阻断ADPR诱导的线粒体锌离子摄取，证实其与锌离子螯合剂的协同保护效应[1]。
参考文献
[1]Xin L ,Lin-Hua J .A critical role of the transient receptor potential melastatin 2 channel in a positive feedback mechanism for reactive oxygen species-induced delayed cell death.[J].Journal of cellular physiology,2019,234(4):3647-3660.