N-CBZ-反式-L-羟脯氨酸甲酯的制备及实用案例

N-CBZ-反式-L-羟脯氨酸甲酯简称Z-Hyp-Ome，CAS号：64187-48-0，分子量：279.29，为白色至浅黄色结晶粉末，可溶于常用有机溶剂如甲醇、乙醇和二氯甲烷。在有机合成中常被用作反应底物、中间体或催化剂。

制备方法

将L-反式-4-羟基脯氨酸甲基酯盐酸盐(9.70g,54.0mmo1)溶于无水THF(180mL)和三乙胺(7.53mL,54.0mmol)。向该溶液缓慢加入N-(苄氧基碳酰氧基)琥珀酰亚胺(13.5g,54.0mmol)在THF(70mL)中的溶液。在室温下搅拌过夜后,将混合物用乙酸乙酯稀释,有机层连续用水和盐水洗涤。将有机萃取物经Na2SO4干燥,过滤,浓缩。残余物经过硅胶色谱处理(30%至70%乙酸乙酯/己烷)，得到产物12.8g(85%)N-CBZ-反式-L-羟脯氨酸甲酯，为无色的油。LC/MS(M+H)⁺m/z=280.0；¹HNMR(CDCl3)δ：7.33(m,5H),5.00-5.25(m,2H),4.52(m,2H),3.69(m,2H),3.56和3.78(s,3H),2.05-2.40(m,2H)[1]。

合成应用

1、专利CN201280010334.6实施例67步骤B关于中间体(2S,4R)-4-(苄氧基)吡咯烷-1,2-二甲酸-1-苄酯2-甲酯的制备。将N-CBZ-反式-L-羟脯氨酸甲酯(6.60g,23.6mmol)溶于无水THF(100mL),在氮气下冷却至0℃。逐份加入氢化钠(1.04g,26.0mmol,60%矿物油分散体),将混合物搅拌15分钟。加入四正丁基碘化铵(0.40g,1.0mmol)和苄基溴(3.15mL,26.0mmol),将混合物在0℃下搅拌1小时,然后在室温下搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯稀释。将有机层用水、再用盐水洗涤,经MgSO4干燥,过滤,浓缩。残余物经过硅胶色谱处理(20%至50%乙酸乙酯/己烷),得到4.21g(48%)苄基醚。LC/MS (M+H)⁺m/z=370.2[1]。

2、专利CN201610405962.4实施例2制备(1S,4S)-2-Boc-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷的方法，将N-CBZ-反式-L-羟脯氨酸甲酯(化合物II)溶于DCM,加入到50L低温釜中,加入三乙胺,冷却至5℃,缓慢滴加MsCl,滴加过程控制温度在25摄氏度以下,滴完25摄氏度反应2小时。其中N-CBZ-反式-L-羟脯氨酸甲酯、三乙胺和MsCl的当量比为1:1.2:1.05。反应结束后,加入15L盐水,分液,水相用DCM萃取(5LX3),合并有机相,饱和食盐水(15L)洗3遍,有机相干燥,浓缩,得到浅黄色固体,产率98.3%[2]。

参考文献

[1]辉瑞有限公司. 治疗肝纤维化的方法:CN201280010334.6[P]. 2013-11-13. 

[2]南京富润凯德生物医药有限公司. 一种制备(1S,4S)-2,5-二氮杂二环[2.2.1]庚烷或[2.2.2]辛烷衍生物的方法:CN201610405962.4[P]. 2016-11-09.