背景技术
盐酸左西替利嗪:化学名:R-(-)2-[2-[4-[4-(氯苯基)苯甲基] -1-哌嗪基]乙氧基]乙酸二盐酸盐,由UCB pharma研发,于1995年在美国获批上市,之后于2001年1月3日在德国获得批准上市,于2010年10月27日获日本医药品医疗器械综合机构(PMDA)批准上市。右旋4-氯双苯基甲基哌嗪是其关键中间体，已有很多的合成报道。
WO2009065622A1中公开了一种盐酸左西替利嗪的合成方法,该路线采用化合物1(二(2-氯乙基)胺盐酸盐)与化合物2(苯基碳酰氯)反应经过酰胺反应得到中间体3(苯基双(2-氯乙基)氨基甲酸酯),再与化合物4 ((4-氯苯基)(苯基)甲胺)与DIPEA在回流状态下反应经过取代环合反应得到中间体5(4-((4-氯苯基)(苯基)甲基)哌嗪-1-羧酸苯酯),然后与NaOH在异丙醇中回流经过水解反应生成中间体6(右旋4-氯双苯基甲基哌嗪)。
WO2009062036A2中公开了一种盐酸左西替利嗪的合成方法,该路线采用(R)-(4-氯苯基)(苯基)甲胺与N,N-双(2-氯乙基)-4-甲氧基苯磺酰胺在DIPEA中在125℃下反应经过取代合环反应得到中间体(R)-1-((4-氯苯基)(苯基)甲基)-4-((4-甲氧基苯基)磺酰基)哌嗪,在HBr和醋酸在70℃下反应,采用40%NaOH水溶液处理得到中间体右旋4-氯双苯基甲基哌嗪。
制备方法[1]
向500ml单口瓶中加入乙酸酐100g(979mmol)和甲酸45.08g(979mmol)在室温下搅拌6h,加入化合物I 139.1g(979mmol)在20-30℃下搅拌12h。向反应液中加入200ml饱和NaHCO3溶液溶解，采用二氯甲烷300mlx2搅拌分液得有机相,减压蒸干有机相,有机相减压蒸馏,收集馏分(2mmHg,120-124℃),得到中间体I为淡黄色油状物153g，收率:91.2%,纯度98.5%。
向1000ml单口瓶加入中间体(R)-(4-氯苯基)(苯基)100g(459.3mmol)、中间体II 78g(459.3mmol)和DIPEA 178g(1.377mol)溶解于500ml甲苯中,在90℃下搅拌12h。加饮用水300mlx2搅拌分液得到有机相,减压蒸干有机相,并采用柱层析方式纯化,得到中间体III白色固体132g，收率:91.3%,纯度99.3%。
向500ml单口瓶加入中间体III 100g(317.6mmol)和2M盐酸甲醇溶液200ml，20-25℃搅拌2h。旋转蒸干溶剂得到中间体IV右旋4-氯双苯基甲基哌嗪为淡黄色油状物86g，收率94.7%，纯度98.0%。
参考文献
[1]迪嘉药业集团股份有限公司. 一种盐酸左西替利嗪中间体的制备及应用:CN202311072062.9[P]. 2023-12-12.