背景技术
B-丙氨酸叔丁酯盐酸盐是一种重要的氨基酸衍生物,其在医药及农药中间体的制备方面都有重要的应用。传统的制备方法有：一、氨基酸与叔丁醇反应，采用DCC作为缩合剂或者氯化亚砜参加反应；二、氨基酸与叔丁酯进行酯交换反应；三、氨基酸与异丁烯反应。这些方法制备该产物都存在杂质多、收率低、无法进行工业化生产的问题,这些也限制了该产品的进一步应用。本发明提供了一种制备Β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐的新方法，很好解决了这个问题。
制备方法
反应釜中,加入200g氰乙酸叔丁酯,加入600g甲醇溶液,氢氧化钾10g,加入10g雷尼镍,密封反应釜,氮气置换三次,氢气置换三次。充入氢气压力为2Mpa,升温至30℃,搅拌反应2h,中途不断补充氢气。反应结束后,过滤除去催化剂,滤液浓缩,加入200g乙酸乙酯，冷却下,加入乙酸乙酯-氯化氢,至pH为3,浓缩体系,析出固体烘干。得到产品Β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐128g[1]。
有机反应
将4-溴-1,8-萘二甲酸酐、第一步去盐酸后的B-丙氨酸叔丁酯盐酸盐、4-二甲氨基吡啶加入到乙醇中;在80~90℃加热回流搅拌9-10h,冷却至室温;经布氏漏斗减压抽滤收集固体产物,用DCM溶解固体产物，然后用DCM和饱和食盐水萃取溶液;合并有机相,用无水硫酸镁干燥2-4h,减压抽滤除去硫酸镁,减压旋蒸得到化合物3[2]。
将化合物6-氧代-6-((1-苯乙基哌啶-4-基(苯基)氨基)己酸(100mg,0.244mol)溶于DCM(1mL)中,加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(EDC)(70.39mg,0.367mmol),1-羟基苯并三唑(HOBT)(49.61mg,0.367mmol),N,N-二异丙基乙胺(63.59uL,0.367mmol),搅拌30min后,加入B-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(66.70mg,0.292mmol),反应完全后,加入水,乙酸乙酯萃取(3次),合并有机相,用饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥。硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯=1:1),得到白色固体69mg,产率为59%[3]。
参考文献
[1]张伟. 一种β-丙氨酸叔丁酯盐酸盐的制备方法:CN201510876840.9[P]. 2016-03-02.
[2]安徽工业大学. 一种基于萘酰亚胺用于神经毒剂模拟物检测的荧光探针:CN202310707073.3[P]. 2023-09-12.
[3]中国药科大学. 一种芬太尼类蛋白偶联物及其应用:CN202210146811.7[P]. 2022-05-17.