背景技术
单溴代的噻唑衍生物由于其良好的反应活性,往往被用来做药物前提分子结构修饰的子结构,4-溴-5-噻唑羧酸乙酯就是其中的一种。4-溴-5-噻唑羧酸乙酯,英文名称是4-bromo-5-thiazolecar boxylicacid ethyl ester,CAS号为:152300-59-9,分子量:236.08634,密度为1.654g/cm3,沸点是289℃ at 760mmHg,闪点为129℃。4-溴噻唑-5-羧酸乙酯是一种新型医药中间体,该产品在专业数据库中没有查到相关合成路线资料。因此,需要开发一种新的合成方法满足医药合成需求。
制备方法[1]
①将10.6g溴化亚铜加入250ml三口瓶中,加入100ml乙腈和6.9g亚硝酸异戊酯,加热至60℃,分批加入28g 4-氨基噻唑-5-羧酸乙酯,加完反应30min,等原料反应完全,将反应液冷却至室温;
②在反应液中加入至80ml 20wt%氢溴酸中,用300ml乙酸乙酯萃取3次,取有机相;
③将有机相用水洗,无水硫酸钠干燥，浓缩得粗品,将粗品用200-300目硅胶做固定相、石油醚/乙酸乙酯(体积比20:1.15:1.10:1.5:1)做洗脱剂依次洗涤过柱,得4-溴-5-噻唑羧酸乙酯36g,收率95%。
合成应用[2]
向4-乙炔基-1-甲基-1H-吡唑（607毫克，5.72毫摩尔）和4-溴-5-噻唑羧酸乙酯（900毫克，3.81毫摩尔）在N,N-二甲基甲酰胺（8毫升）中的溶液中，在 25°C下加入碘化铜（36.3毫克，0.190毫摩尔）、四（三苯基膦）钯（308毫克，0.267毫摩尔）和三乙胺（1.2克，11.4毫摩尔），在氮气保护下于70°C搅拌3小时。将混合物用20毫升水处理，并用乙酸乙酯（3×20毫升）萃取。合并有机层，用 30毫升饱和食盐水洗涤，干燥（硫酸钠），减压浓缩至干。残余物经柱层析（硅胶，5-50%乙酸乙酯/石油醚）纯化，得到黄色固体4- ((1-甲基-1H-吡唑-4-基)乙炔基)-5-羧基噻唑乙酯（830毫克，83%）。液相色谱-质谱m/z = 262.0[M+H]+。
参考文献
[1]苏州络森生物科技有限公司. 一种4-溴-5-噻唑羧酸乙酯的合成方法:CN201910781596.6[P]. 2019-10-18.
[2]BIOGEN MA INC.. 1H-PYRROLO[2,3-B]PYRIDIN-4-YL]-2-OXOPYRROLIDINE-3-CARBONITRILE DERIVATIVES AS TYROSINE KINASE 2 (TYK2) INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF INFLAMMATORY DISEASES:USUS2024/023255[P]. 2024-10-10.