介绍
5-氯吡啶-2-羧酸以吡啶环为核心，2号位连羧基（具有酸性，可酯化、酰胺化），5号位连氯原子（吸电子，易亲核取代），吡啶环氮原子使环亲核反应活性增强。其可发生羧基衍生、氯原子取代、环还原及偶联反应，是药物、农药及功能材料合成的重要中间体。
图一 5-氯吡啶-2-羧酸
合成
1000ml四颈烧瓶，配有搅拌器、温度计、回流冷凝器，加入5-氯-2-氰基吡啶（27.7g，0.2mo）、277mg乙醇，搅拌溶解，加入10%NaOH水溶液277ml，加热至90~100，回流搅拌1.5小时，TLC TLC[鉴别反应条件结束膨胀（丁醇-乙酸-水=5:2:2）]，反应完成，在搅拌下冷却至室温，用2NHCl~3将pH值调节至2，减压浓缩至100ml，加入甲醇至200ml，冷却至0~5，过滤，固体析出，滤液减压浓缩至干，向残渣中加入450ml二氯甲烷和50ml甲醇，搅拌1小时，过滤，用10%甲醇-二氯甲烷混合物洗涤固体，60~65真空烘箱真空干燥2小时，为白色固体5-氯吡啶-2-羧酸525.5g，收率81.4%[1]。
图二 5-氯吡啶-2-羧酸的合成
在氩气气氛下将化合物2-溴-5-氯吡啶（4.54g，23.6mmol）悬浮在干燥的Et2O（100mL）中。在-78°C下向悬浮液中加入1.54 M正丁基锂的己烷溶液（16.9 mL，26.0 mmol），搅拌混合物2小时，得到棕色溶液。将二氧化碳气体（约2L）吹入溶液中，搅拌混合物2小时。加热至室温后，真空蒸馏出溶剂。将获得的棕色固体用己烷洗涤，并悬浮在水中（50mL）。向该悬浮液中加入1M HCl（30mL）后，真空浓缩混合物。用Et2O洗涤获得的白色固体，得到白色固体状化合物5-氯吡啶-2-羧酸（358mg，2.27mmol，9.6%）。核磁氢谱为(DMSO-d6) δ: 8.05 (2H, d, J = 8.4 Hz), 8.12 (1H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 8.76 (1H, d, J = 2.3 Hz). ESI-MS m/z: 158 [(M+H)+, 35Cl], 160 [(M+H)+, 37Cl][2]。
图三 5-氯吡啶-2-羧酸的合成2
参考文献
[1]安徽省逸欣铭医药科技有限公司.一种贝曲西班结构类似物及其制备方法和用途:201510888940.3[P].2016-02-24.
[2]Mochizuki A ,Nagata T ,Kanno H , et al.2-Aminomethylphenylamine as a novel scaffold for factor Xa inhibitor[J].Bioorganic & Medicinal Chemistry,2011,19(5):1623-1642.