瑞喹莫德关键中间体--1-(2-甲基丙基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉

背景及概述

1-(2-甲基丙基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉本身并非直接是药物，而是合成重要免疫调节药物瑞喹莫德(Resiquimod)的关键高级中间体。其结构中的4-位氯原子是进行后续衍生化反应的“手柄”，通过一步简单的胺化反应即可转化为具有强大生物活性的最终药物分子。

应用领域

1-(2-甲基丙基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉用于合成瑞喹莫德(Resiquimod,R-848)。瑞喹莫德是一个有效的TLR7和TLR8双重激动剂。它能激活免疫细胞（如树突状细胞、巨噬细胞）内的TLR7/8受体，从而强烈诱导I型干扰素(IFN-α)和多种炎性细胞因子（如TNF-α,IL-12）的产生，激活先天免疫和适应性免疫反应。

1-(2-甲基丙基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉用于治疗生殖器疣（尖锐湿疣）、基底细胞癌、光化性角化病等（常制成外用凝胶）。作为疫苗佐剂，增强疫苗的免疫效果。处于研究阶段的适应症包括某些病毒感染和癌症的免疫治疗。

合成方法

1-(2-甲基丙基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉合成通常以廉价易得的4-氯-3-硝基喹啉或喹啉-4-酮为起始原料。3-位的硝基被还原为氨基，得到3-氨基-4-氯喹啉。与原甲酸三乙酯(HC(OEt)₃)或类似的C1合成子反应经氨基与醛缩合，关环形成咪唑环。将上一步得到的母核（其1位N-H有酸性）与异丁基溴或异丁基氯在碱性条件下（如碳酸钾、氢化钠）反应。反应选择性地发生在咪唑环的1位氮上，生成目标产物1-(2-甲基丙基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉[1]。

图1 1-(2-甲基丙基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉合成反应式

安全与操作注意事项

1-(2-甲基丙基)-4-氯-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉作为杂芳胺，可能对皮肤、眼睛和呼吸道有刺激性。应在通风良好的环境下操作，并佩戴适当的个人防护装备（PPE），如防护眼镜、手套和实验服。通常稳定，但应避免与强氧化剂接触。

参考文献

[1]Robert J. Albrecht, Robert A. Inventi, et al. Imidazo[4,5-c]quinolinamines.[P]US 5,352,784 A