背景技术
曲前列尼尔注射液为治疗肺动脉高压的有效注射制剂之一,国外临床试验数据显示本品临床疗效确切、安全性优于其他已上市的前列环素类似物类药物。已在美国、加拿大上市十年,在澳大利亚和欧洲上市 8年,且已在亚洲多个国家上市。本品稳定性较好,半衰期长,主要采用皮下持续输注方式给药,也可持续静脉输注给药,皮下给药途径相对较为安全,可减少严重感染败血症的风险。(1R, 2R, 3aS, 9aS)-1-((S)-3-羟基辛基)-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]奈-2,5-二醇是曲前列尼尔中间体，其一般以酚羟基保护的3-羟基-2-烯丙基-苯甲醇为原料,经多步反应得到重要的曲前列尼尔中间体中间体，再与卤代的乙腈或乙酸酯反应，经水解得到曲前列尼尔。
如文献J.O.C69(2004)1890,CA2710726等。文献中酚羟基采用甲氧基保护,最后使用5~10倍量的二苯基膦现场生成二苯基膦锂作为脱甲基试剂可得到该曲前列尼尔中间体,但二苯基膦是一种易燃并且有刺激性物质,在空气中能够自燃,对眼睛、呼吸道和皮肤有刺激作用,对空气和光敏感。这些性质使其不利于储存和运输，另外过量的二苯基膦及其生成的副产物在后处理时也需通过柱层析除去，不利于大量生产。因此,找到一种简捷方便的脱除甲基的方法制备曲前列尼尔中间体非常重要。
制备方法[1]
将(1R,2R,3aS,9aS)-1-(S)-3-羟基辛基-5-甲氧基-2,3,3a,4,9,9a-六氢-1H-环戊烷并[b]萘-2-醇6.4克溶解在50毫升甲苯中,氮气保护下加入70毫升二异丁基氢化铝(DIBAL)25%甲苯溶液(5.3eq),180℃反应14小时,降至室温，缓慢加入100毫升水,有白色固体析出,加入200毫升乙酸乙酯,搅拌2小时后,氢氧化铝固体聚集成颗粒状,加硅藻土过滤,用乙酸乙酯淋洗,滤液浓缩至干,固体残留物中加入丙酮/正己烷(1:2.5)80 毫升，搅拌20分钟后过滤,淋洗，干燥,得到曲前列尼尔中间体为白色固体4.4克,产率71.6%。
参考文献
[1]天泽恩源(天津)医药技术有限公司. 一种曲前列尼尔(Treprostinil)中间体的新合成方法:CN201410260792.6[P]. 2014-10-08.