介绍
2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的分子式为C₁₈H₁₄BrFS，不溶于水，微溶于加热的DMSO和正己烷，易溶于DMF等常用有机溶剂；它是合成2型糖尿病治疗药物卡格列净（坎格列净）的关键中间体，在SGLT2抑制剂类降糖药的工业化生产中具有不可替代的作用。
图一 2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩
制备
现有制备的不足
中国专利申请CN103214471A报道了以原料(5-溴-2-甲基苯基)[5-(对氟苯基)噻吩-2-基]甲酮进行还原反应得到2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩，反应条件为在酸 (BF3 .Et2O或三氟乙酸、甲磺酸等)存在下在适当溶剂(如乙腈，二氯甲烷等)中，用硅烷试剂 (三乙基硅烷等)处理，或在碱存在下在适当溶剂(乙二醇等)中在稀有气体气氛下在高温下，用水合肼处理。一方面，该方法需要使用硅烷试剂，价格昂贵，易燃，有刺激性气味；收率低，仅为78％ ；并且，需要采用色谱进行纯化，后处理繁琐。另一方面，如果采用水合肼进行还原处理的话，该方法需要在稀有气体气氛下进行，反应条件要求苛刻，不利于工业化生产；另外，该方法还需要在190℃的高温下进行，能耗大，成本高。
称取(5-溴-2-甲基苯基)[5-(对氟苯基)噻吩-2-基]甲酮10g，溶于四氢呋喃100ml中，加入1M硼烷四氢呋喃络合物4ml ，将体系加热至50～55℃反应12小时，原料反应完全后， 加入20ml水，用50ml二氯甲烷萃取后浓缩得到2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩 9 .5g，纯度99 .0％，收率97 .7％。1HNMR(DMSO-d6)δ2 .25(3H，s)，4 .15(2H，s，Ph-CH2-噻吩)，6 .85(1H，d，J＝3 .5Hz，噻吩)，7 .17(1H，d，J＝8 .0Hz)，7 .21(2H，quasi-t)，7 .31(1H，d，J＝3 .5Hz，噻吩)，7 .36(1H，dd， J＝8 .0，1 .9Hz)，7 .44(1H，d，J＝1 .9Hz)，7 .60(2H，m)。对于C18H14BrFS的分析计算值：C，59 .84；H，3 .91；Br，22 .12；F，5 .26；S，8 .87。实际测量值：C，59 .89；H，3 .86；Br，21 .93；F，5 .17；S，8 .85。具有例如如下优点：(1)所使用的还原试剂价格便宜，工艺上更安全，环境友好；(2)产物的收率显著提高， 达到90％以上，甚至达到97 .7％；(3)不需要采用色谱纯化，仅需采用有机溶剂萃取、浓缩， 因此后处理操作简单；(4)还原反应不需要在稀有气体气氛下进行，有利于工业化生产；(5) 还原反应不需要在高温下进行，节省能源，降低生产成本。
图二 2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的合成
下游产品
Canagliflozin坎格列净，即(1S)-1，5-脱氢-1-C-[3-[[5-(4-氟苯基)-2-噻吩基] 甲基]-4-甲基苯基]-D-葡萄糖醇，是2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的下游产品。该药品是由强生制药公司的子公司杨森制药公司研发，于2013年3月29日获FDA批准用于治疗II型糖尿病的降血糖药物，是FDA批准的首个钠-葡萄糖-协同转运蛋白2 (SGLT2)抑制剂。根据坎格列净的市场占有率、糖尿病患者人数的持续上涨及患者控制血糖的难度加大，分析师们预测这款药物到2016年的销售额会超过6亿美元[1]。
参考文献
[1]浙江华海药业股份有限公司,上海科胜药物研发有限公司.一种坎格列净中间体2-(2-甲基-5-溴苄基)-5-(4-氟苯)噻吩的制备方法:201580012536.8[P].2019-04-26.