介绍
曲前列尼尔中间体为曲前列尼尔的核心晚期中间体，完整保留了曲前列尼尔的三环核心骨架与特征侧链，仅缺失末端羧基甲基结构，可通过一步侧链羧基化与简单官能团修饰直接转化为曲前列尼尔原料药，省略了复杂的骨架构建步骤，是曲前列尼尔原料药生产中衔接骨架合成与终产物精制的关键节点原料。
图一 曲前列尼尔中间体
制备
氮气氛围下，向2.4 L 1-十二硫醇中加入400 g无水氯化铝，将混合物冷却至0~5℃，再加入200 g TREP-14溶于560 mL二氯甲烷的溶液，反应混合物于室温搅拌。反应结束后将混合物倒入4 L水中，加入664 mL 2 M硫酸氢钠溶液，分液后水相用乙酸乙酯萃取；有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，经硫酸钠干燥后蒸除溶剂，残留物用正己烷结晶，过滤洗涤晶体后，再用正己烷/乙酸乙酯混合溶剂重结晶，得到182 g白色晶体曲前列尼尔中间体，收率95%，熔点113~115℃[1]。
图二 曲前列尼尔中间体的合成
曲前列尼尔中间体的核磁表征：1H NMR (500 MHz): 6.99 ppm (H-22, 1), t, J=7.7 Hz; 6.73 ppm (H-23, 1), d, J=7.4 Hz; 6.65 ppm (H-21, 1), d, J=8.0 Hz; 4.95 ppm (OH-3, 1), s; 3.75 ppm (H-11, 1), td, J=9.4 Hz and 6.2 Hz; 3.62 ppm (H-15, 1), m; 2.78-2.675 ppm (H-4a and H-7a, 2), m (in: 2.735 ppm (H-7a, 1), m (dd), J=14.0 Hz and 7.0 Hz; 2.72 ppm (H-4a, 1), m (dd), J=14.6 Hz and 6.5 Hz); 2.51-2.42 ppm (H-4b and H-7b, 2), m (in: 2.47 ppm (H-4b, 1), m (dd), J=14.6 Hz and 6.3 Hz; 2.46 ppm (H-7b, 1), m (dd)), J=14.2 Hz and 6.2 Hz); 2.28 ppm (H-9, 1), m, J=10.3 Hz, -7.3 Hz and -6.5 Hz; 2.175 ppm (H-lOa, 1), m (ddd/dt), J=12.0 Hz, 7.3 Hz and 6.4 Hz; 1.95-1.85 ppm (H-8, 1), m (in: 1.90 ppm (H-8, 1), m (tt), J=10.0 Hz and 6.2 Hz); 1.72-1.61 ppm (H-13a and H-14a, 2), m (in: 1.655 ppm (H-14a, 1), m and 1.65 ppm (H-14a, 1), m); 1.61-1.51 ppm (H- 13b and H-14b, 2), m (in: 1.56 ppm (H-14b, 1), m and 1.55 ppm (H-13b, 1), m); 1.51-1.385 ppm (H-16 and H-17a, 3), m (in: 1.48 ppm (H-16a, 1), m and 1.44 ppm (H-16b and H-17a, 2), m); 1.385-1.22 ppm (H-12, H-17b, H-18 and H-19, 6), m (in: 1.32 ppm (H-19, 2), m; 1.31 ppm (H- 17b, 1), m; 1.305 ppm (H-18, 2), m; 1.285 ppm (H-12, 1), m); 1.16 ppm (H-lOb, 1), dt, J=11.8 Hz and 10.2 Hz; 0.90 ppm (H-20, 3), m (t), J=6.9 Hz; 13C NMR (125.8 MHz): 152.65 ppm (C-3), 141.00 ppm (C-6), 126.39 (C-22), 124.60 ppm (C- 5), 120.67 ppm (C-23), 113.15 ppm (C-21), 77.56 ppm (C-ll), 72.79 ppm (C-15), 52.30 ppm (C- 12), 41.50 ppm (C-10), 41.41 ppm (C-8), 37.58 ppm (C-16), 35.09 ppm (C-14), 33.74 ppm (C- 7), 33.00 ppm (C-9), 32.05 ppm (C-18), 28.78 ppm (C-13), 26.12 ppm (C-4), 25.52 ppm (C-17), 22.79 ppm (C-19), 14.20 ppm (C-20).
下游产品
曲前列尼尔(Treprostinil)是曲前列尼尔中间体的下游产品，由美国联合治疗公司研发，于2002年获美国FDA批准上市，是一种新型的前列环素衍生物，能通过静脉或皮下给药，其半衰期比依前列醇更长， 并且在室温下更稳定。本品可扩张肺血管，抑制血小板聚集和血管平滑肌细胞增生，对于心功能II～IV级的特发性肺动脉高压、结缔组织疾病伴发的肺动脉高压均有治疗效果，是重要治疗和抢救药物。
参考文献
[1]Current Patent Assignee: EUROAPI HUNGARY LIABILITY COMPANY - WO2016/55819, 2016, A1