(1ALPHA,5ALPHA,6ALPHA)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸 3-叔丁酯的制备及其下游产品

(1ALPHA,5ALPHA,6ALPHA)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸 3-叔丁酯又称(1R,5S)-6-氨基甲酰-3-氮杂并环[3.1.0]己烷-3-羧酸，是一种灰色固体的有机物，是一种手性分子砌块，常常用作有机中间体。

制备方法

在25℃下将(1R,5S,6s)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸3-叔丁酯6-乙酯(1.90g,7.44mmol,1.00当量)于甲醇(5.00mL)和水(5.00mL)中的混合物添加氢氧化钠(893mg,22.3mmol,3.00当量)。将混合物在25°C下搅拌12小时。将混合物浓缩以去除甲醇，用水(30mL)稀释,用浓缩的盐酸酸化到PH=4~5。将混合物用乙酸乙酯(3X30.0mL)萃取。将合并的有机层用水(30.0mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥,过滤并将滤液浓缩，以得到呈白色固体的(1ALPHA,5ALPHA,6ALPHA)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸 3-叔丁酯(1.50g，6.60mmol，88%产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ=3.7(d,J=11.37Hz,2H),3.5(br d,J=11.62Hz,2H),2.0(br s,1H),2.0(d,J=2.93Hz,1H),1.7-1.8(m,1H),1.4(s,9H)[1]。

下游产品

1、在0℃下向(1ALPHA,5ALPHA,6ALPHA)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸 3-叔丁酯(1.50g,5.94mmol,1.00当量)于四氢呋喃(20.0mL)中的溶液逐滴添加硼烷于四氢呋喃(1.00M,11.9mL,2.00当量)中的溶液。将混合物在0℃下搅拌2小时。将反应用甲醇(5.00mL)淬灭并浓缩以得到残余物。将残余物用饱和碳酸钠(10.0mL)稀释,用乙酸乙酯(2X20.0mL)萃取。将合并的有机层用水洗涤，经无水硫酸钠干燥,过滤并将滤液浓缩，以得到呈无色油状物的(1R,5S,6s)-6-(羟甲基) -3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸叔丁酯(1.20g，5.63mmol,95%产率)。¹H NMR(400MHz,氯仿-d)δ=3.6-3.7(m,2H),3.5-3.6(m,3H),3.4(t,J=11.00Hz,1H),1.7-1.8(m,2H),1.4(s,9H) ,1.3(br s,1H),1.2(quin,J=7.86Hz,1H)[1]。

2、将(1ALPHA,5ALPHA,6ALPHA)-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3,6-二甲酸 3-叔丁酯(21A)(0.50g,2.2mmol)溶于二氯甲烷(10ml)中,依次缓慢滴加EDCI(0.51g,2.66mmol) 、HOBT(0.36g,2.7mmol)、二异丙基乙基胺0.50ml,降至0℃,加入0.5ml 7mol/L的氨甲醇溶液,室温反应4小时。反应液中加入二氯甲烷(30ml)和水(10ml),萃取分离,有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,滤液减压浓缩,用柱层析分离(二氯甲烷/甲醇(v/v)=15/1),得到(1R,5S)-6-氨基甲酰-3-氮杂并环[3.1.0]己烷-3-羧酸叔丁酯(21B)(0.50g,产率100%)[2]。

参考文献

[1] 黑钻治疗公司. 炔基喹唑啉化合物:CN202080072199.2[P]. 2022-07-22.

[2] 四川海思科制药有限公司. 一种联苯衍生物及其制备方法和在医药上的用途:CN201810593333.8[P]. 2019-12-20.