研究背景
阿西替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，对多个靶点有效，包括血管内皮细胞生长因子( VEGF)受体1，2和3。于2012年1月27日，FDA批准其上市，用于治疗其他药物治疗无效的晚期肾细胞癌[1]。本篇所介绍化合物3-碘-6-硝基吲唑是合成阿西替尼的中间体，分子式为C7H4IN3O2，分子量为289.03，其可以6-硝基吲唑为原料，经3-位碘代得到[2]，性状一般为白色至淡黄色粉末。
应用
3-碘-6-硝基吲唑最具代表性的应用是合成药物阿西替尼，作为小分子酪氨酸激酶抑制剂，它能有效抑制VEGFR-1，VEGFR-2，VEGFR-3，PDGFR以及C-kit。临床研究表明它能够治疗乳腺癌，肾细胞癌，胰腺癌等。 通过查阅国内外文献，以2-甲基-5-硝基苯胺为原料，经环合，碘代，DHP保护，Heck偶联，还原，重氮化后与自制的2-巯基-N-甲基苯甲酰胺进行硫代，脱保护合成阿西替尼，并设计合成一系列靶分子类似物。
后续研究人员对阿西替尼的合成工艺做了以下优化: ①2-硫基-N-甲基苯甲酰胺的制备，采用硼氢化钠还原，产率达到90%；②6-硝基-1H-吲唑的制备，采用50℃的反应温度，减少了副产物的生产，反应产率达到89.7%；③3-碘-6-硝基吲唑的制备，采用碳酸钾为碱性试剂，收率为92.5%；④(E)-N-甲基-2-(3-[2-(吡啶-2-基)乙烯基]-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-IH-吲唑-6-基硫代}苯甲酰胺的制备，反应过程中不需要用到催化剂且产物不需经柱纯化，产率由文献的40.5%提高至50.1%，缩短了反应步骤，简化了操作，更适用于工业化生产。工艺路线经改进后，总收率为22.3%。终产物及其类似物的结构由核磁共振氢谱，质谱进行表征和确认[3]。
而关于经3-碘-6-硝基吲唑制备得到的阿西替尼，除了用于治疗癌症，还有文献表明其可用于制备促进白色脂肪细胞褐色化的药物，用于预防和治疗肥胖以及与肥胖相关的疾病。该药物在体外能够促进原代白色脂肪细胞的褐色化，即增强褐色脂肪细胞标志基因解偶联蛋白1(UCP1)的表达，在体内能够促进腹股沟处白色脂肪组织中的米色脂肪细胞增多和UCP1的表达升高；能抵抗高脂饲料诱导的肥胖和胰岛素不敏感，同时具有治疗脂肪肝的作用[4]。
参考文献
[1]付桂英.肾细胞癌治疗药--阿西替尼的研究进展[J].中国临床药理学杂志, 2014, 30(4):3.DOI:CNKI:SUN:GLYZ.0.2014-04-027.
[2]郝桂运,黄伟,岑均达.阿西替尼的合成[J].中国药物化学杂志, 2014, 24(4):5.DOI:CNKI:SUN:ZGYH.0.2014-04-008.
[3]马香军.阿西替尼及其类似物的合成工艺研究[D].南京工业大学,2011.
[4]吴东海,毛刘锋,聂涛,等.阿西替尼的新应用:CN 201510712956[P].