简介
N-Cbz-哌啶-4-羧酸是4-哌啶甲酸的N-Cbz保护衍生物，常温为白色固体，溶于DMF、DCM等极性有机溶剂。其合成路线通常以4-哌啶甲酸为起始原料，在碱存在下与Cbz-Cl反应，一步完成N-保护，收率>90%[1]。该结构兼具刚性的哌啶环和易脱除的苄氧羰基，已作为关键砌块用于多种GPCR配体。后期通过Pd/C氢化即可高效脱保护，操作简便，工业放大稳定可靠。
N-Cbz-哌啶-4-羧酸的性状
合成
取异油酸（25g,194mmol）溶液，加入3nNaOH(130mL)，在0℃条件下，用CbzCl搅拌15min。然后在室温下搅拌反应混合物18h，用二异丙醚（2x250mL）分割。分离水层，用4nHC1酸化，用乙酸乙酯（2x250mL）提取。结合的有机层经过干燥（MGS04）、过滤和减压浓缩得到哌啶-1,4-二羧酸单苯酯（40.2g），为透明无色粘性油。取部分材料（26.5g,100mmol）在THF（100mL）中，用DMF（5滴）处理，然后滴入草酰氯（8.67mL,100mmol）。当气体的释放停止后，将混合物再搅拌30分钟，并在减压下进行浓缩。得到的残留物用甲苯（1X75mL）蒸发。将得到的氯化酸溶解在THF（220mL）中，用(L)-丙氨酸叔丁基酯HC1盐（18.2g,100mmol）和N，N-二异丙基乙胺（52mL,300mmol）在0℃下处理。将混合物加热到环境温度，搅拌两小时。其中加入DMAP(240mg,1.90mmol)，搅拌65h，反应混合物用4MHC1淬火，用乙酸乙酯分割。将有机相分离，用NAHC03水溶液和盐水洗涤，干燥（MGS04），过滤，减压浓缩，得到4-（l-叔丁基羰基乙基-氨基甲酰基）-哌啶-l-羧酸苄酯。在一个2000mL的烧瓶中加入异烟酸（100g,776mmol）和3nNaOH(550mL)，用冰浴冷却至14°C（内部温度）。逐渐加入CbzCl(145mL)，加入时间为20min，温度逐渐升高至25℃。剧烈搅拌混合物，取出冷却浴。将混合物搅拌一夜，第二天早上直接倒入2lsepp漏斗中，用二异丙醚（2XLOOOML）提取。水层用4nHC1酸化，用乙酸乙酯（2X1000mL）提取，用MGSO4干燥，过滤浓缩，提供210g酸，作为透明无色的粘性油，冷却后结晶。将其干燥以获得标题化合物N-Cbz-哌啶-4-羧酸（208g,100%）[1]。
参考文献
[1] Current Patent Assignee, ACRYLAMIDE DERIVATIVES AS VLA-1 INTEGRIN ANTAGONISTS AND USES THEREOF. ICOS-WO2005/16883, 2005, A2 Location in patent: Page column 154-155; 161.