3-溴甲基-2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉（3-(Bromomethyl)-2-cyclopropyl-4-(4'-fluorophenyl)quinoline，CAS: 154057-56-4）为白色固体，熔点为133-135°C，分子式为C19H15BrFN，分子量为356.23。其是合成匹伐他汀钙药物的重要中间体。
匹伐他汀钙简介
匹伐他汀钙，是由日产化学公司（Nissan Chem）研制、并与三共公司研究及诺华公司共同开发的新型第三代他汀类降血脂药物。该药于2003年7月在日本以商品名Livalo上市，并于2003年9月在日本上市；2009年3月27日，北京双鹤药业股份有限公司推出的仿制药匹伐他汀钙片（商品名：冠爽）在我国上市。匹伐他汀钙是HMG-CoA还原酶抑制剂，可抑制肝脏胆固醇合成，降低血浆总胆固醇和甘油三酯水平，临床多用于治疗原发性高血脂症、杂合子家族高胆固醇血症及2型糖尿病合并代谢异常。根据临床试验结果及与国外同类已上市产品的比较，它是迄今为止最强效的降脂药物，因其用量微小而疗效极好被药学界称为“超级他汀”，并具有半衰期长、耐受性好、安全性高等特点。现已被列为全球18种销售潜力最大的新药之一，发展前景十分广阔[1-3]。
由于匹伐他汀钙结构复杂、合成难度大及合成成本高，目前国内还没有大规模的工业化生产，因此开发高效率、低成本、低污染的合成工艺是十分必要的，研究和开发该药物及其下游产品具有重要意义。
3-溴甲基-2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉制备方法
JIA-YING XU等人报道了3-溴甲基-2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉制备方法，合成路线如图1所示。化合物1的合成方法可参考文献1-3。
图1. 3-溴甲基-2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉合成路线
在2 L四颈烧瓶中，加入THF（30 mL）、ZnCl₂（3.15 g, 0.023 mol）和KBH₄（2.45 g, 0.045 mol），室温搅拌2小时。将2-环丙基-4-(4-氟苯基)喹啉-3-甲酸乙酯（1）（4.9 g, 0.015 mol）溶于甲苯后加入反应器。反应体系缓慢加热至回流温度。20小时后，体系冷却并过滤。滤饼用甲苯洗涤并萃取，合并有机层，用0.1 mol/L氢氧化钠溶液和饱和盐水洗至中性。减压蒸除溶剂后经甲苯混合溶剂重结晶，得到白色粉末状化合物2（2.8 g, 收率65%，熔点129-130 °C）。
将三溴化磷（0.8 mL, 8.5 mmol）缓慢加入化合物2（1.25 g, 4.25 mmol）的二氯甲烷溶液（30 mL）中。冰浴搅拌4小时后加入水（150 mL），残余液用饱和碳酸氢钠溶液洗至pH=8。用乙酸乙酯萃取产物，分离有机相并干燥（使用Na₂SO₄）。减压蒸除溶剂后经乙醇混合溶剂重结晶，得到棕色粉末状溴化物3-溴甲基-2-环丙基-4-(4'-氟苯基)喹啉（I）（1.35 g, 收率90%，熔点133-135 °C）。[4]
参考文献
[1] 张志敏，方正，李长春. 匹伐他汀钙的合成方法研究进展. 合成化学. 2007, 15(5):536-542.
[2] 林世博，赵圣轩，戴川. 陈宇瑛，俞改改. 匹伐他汀钙重要中间体的合成工艺条件的优化与改进. 中国抗生素杂志. 2016, 41(1):39-44.
[3] 李振华，张巧娜，钟为慧. 匹伐他汀钙合成工艺改进. 中国医药工业杂志. 2017, 48(4):499-502.
[4] Xu JY, Cheng WH, Wang L, Wu JG, Wang K. Synthesis, Characterization of 3-(Bromomethyl)-2-cyclopropyl-4-(4-fluorophenyl) quinoline and Its Crystal Structure. Asian Journal of Chemistry. 2014, 26(22): 7587-7590.