简介
3,5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐的结构中的吡啶环是药物分子的母核，氯甲基（-CH₂Cl）是亲电取代反应活性位点，可通过取代、环化等反应引入其他功能性基团。它的分子式为C8H11Cl2N。
图一 3,5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐
合成
将（3,5-二甲基吡啶-2-基）甲醇用二氯甲烷（20.0mL）稀释，将溶液冷却至-5至0。然后将用二氯甲烷稀释的SOCl2（4.0mL）滴入混合物溶液中。滴完后，保持反应1小时，用异丙醇淬灭。用旋转蒸发器去除二氯甲烷，直到没有液体蒸馏出来，残留的液体变成棕色粘性油脂。然后用乙腈通过旋转蒸发器再次除去液体，在甲苯中重结晶最后得到黄色固体3,5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐。总收率为45%（0.70 g）。m.p.: 106.0-106.6, IR (KBr): 2996.2, 1621.5, 675.1, 1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 8.40 (s, 1H), 8.02(s, 1H), 5.15 (s, 2H), 2.62 (s, 3H), 2.55 (s, 3H). 13CNMR (101 MHz, DMSO) δ 147.75 (s), 146.86 (s), 140.05(s), 137.81 (s), 136.88 (s), 17.95 (s), 17.15 (s)[1]。
图二 3,5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐的合成
先将2,3-二甲基吡啶溶于三氯甲烷（CHCl₃）并冷却至0℃，加入间氯过氧苯甲酸（m-CPBA）反应生成2,3-二甲基吡啶N-氧化物；接着向该N-氧化物的二氯甲烷（CH₂Cl₂）溶液中依次加入三甲基硅基氰（TMSCN）和N,N-二乙基氨基甲酰氯（Et₂NC(O)Cl），室温反应60小时得到5,6-二甲基吡啶-2-甲腈；随后将此腈类化合物溶于甲醇（MeOH），在-10℃下通入干燥氯化氢（HCl）气体并密封放置72小时，经酸性甲醇解得到5,6-二甲基吡啶-2-羧酸甲酯；再将该甲酯溶于无水四氢呋喃（THF）并冷却至-78℃，缓慢加入二异丁基氢化铝（DIBAl-H）溶液进行还原，后经后处理得到（5,6-二甲基吡啶-2-基）甲醇；最后将所得醇与亚硫酰氯（SOCl₂）混合回流15分钟，冷却后彻底真空蒸发干燥，即制得目标产物3,5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐，产物为浅棕色固体，可直接用于后续反应无需进一步纯化[2]。
图三 3,5-二甲基-2-氯甲基吡啶盐酸盐的合成2
参考文献
[1]Liu Z ,Meng X ,Fang S , et al.Synthesis and characterization of one impurity in esomeprazole, an antiulcerative drug[J].Chemical Papers,2020,74(3):867-877.
[2]S N S ,Gretchen B ,Jasmine Z , et al.5-Lipoxygenase-activating protein (FLAP) inhibitors. Part 4: development of 3-[3-tert-butylsulfanyl-1-[4-(6-ethoxypyridin-3-yl)benzyl]-5-(5-methylpyridin-2-ylmethoxy)-1H-indol-2-yl]-2,2-dimethylpropionic acid (AM803), a potent, oral, once daily FLAP inhibitor.[J].Journal of medicinal chemistry,2011,54(23):8013-29.